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摘要：乙型肝炎病毒感染是全球关注的卫生难题。探讨证实，乙型肝炎病毒感染与肝炎肝硬化和肝细胞癌高度相关，通过有效的抗病毒治疗,可以阻断或延缓这一进程。核苷（酸）类似物的运用使慢性乙型肝炎的治疗出现了革命性的变化。然而，由于核苷（酸）类似物在抗乙型肝炎病毒感染领域的上市运用时间很短，国内外对亚洲慢性乙型肝炎人群口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗效果的综合评价较少，而且鲜见对乙型肝炎病毒基因耐药突变危险因素的大样本、多因素探讨，对于一些特殊耐药突变株（如rtA181T）的生物学和免疫学特点以及临床作用也有着较大争议。目前，国内已批准上市的用于抗乙型肝炎病毒感染的核苷（酸）类似物主要有四种，即拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦。本课题即荟萃浅析了这四种核苷（酸）类似物抗病毒的疗效，探讨了核苷（酸）类似物抗病毒历程中易导致病毒突变的危险因素，比较了病毒突变后不同挽救措施的效果，并对rtA181T/sW172*耐药突变的生物学特点和临床作用进行了探讨，以期推动临床抗病毒治疗的合理化，为医务人员及时准确地预测耐药产生并进行有效干预提供有价值的参考。本课题首先采取循证医学的策略，对拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年的效果进行了荟萃浅析。计算机检索了PubMed（1966年—2011年3月）、Embase（1966年—2011年3月）、CBMdisk（1978年—2011年3月），CNKI（1994年—2011年3月）、万方数据库（1998年—2011年3月）等中英文数据库，共检索到2018篇文献，经筛选和评价后最终纳入16篇探讨文献，然后运用ReviewManager4.2软件浅析数据并绘制森林图。结果显示，在HBV DNA阴转率方面，恩替卡韦的效果优于拉米夫定（P=0.001）和阿德福韦（P0.00001）。在HBeAg阴转率方面，替比夫定的效果优于拉米夫定（P=0.02）和阿德福韦（P=0.02），而且在抗-HBe转换率方面的效果优于恩替卡韦（P=0.001）。恩替卡韦和替比夫定的疗效优于其它两种核苷（酸）类似物；替比夫定在推动e抗原阴转方面的优势尤为显著。在第二部分，本课题对828例运用核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者病毒聚合酶区基因耐药变异的情况进行了影响因素浅析，影响因素具体包括：性别、年龄、诊断、基因型、HBeAg、HBV DNA水平、ALT值、AST值、TBil值以及药物。单因素和多因素浅析结果均显示，年龄、血清HBVDNA水平、HBeAg（-）以及运用拉米夫定或阿德福韦治疗（以恩替卡韦为参照）是影响病毒聚合酶基因区突变的危险因素。年龄越大（OR=1.585，P0.05）、HBV DNA水平越高（OR=1.369，P0.05），病毒突变的可能性越大；与恩替卡韦相比，拉米夫定（OR=12.593，P0.05）和阿德福韦（OR=3.737，P0.05）两种药物导致病毒突变的可能性都较大；HBeAg为（-）时（OR=1.775，P0.05），病毒突变的可能性较大。在第三部分，本课题比较了拉米夫定耐药后四种不同挽救对策的效果，四种对策包括：换用阿德福韦；换用恩替卡韦；加用阿德福韦；更换为阿德福韦和恩替卡韦联合治疗。共有338例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者纳入本探讨。结果显示，挽救治疗持续历程中，该四种对策导致的病毒耐药率分别为23.65%（49/207）（平均持续18个月）、18%（9/50）（平均持续17个月）、6.94%（5/72）（平均持续23个月）和0%（0/9）（平均持续18个月），P0.05。在突变类型方面，单独rtA181V/T突变的发生率最高，其在换用阿德福韦治疗组的发生率为34.69%（17/49）。结果表明，加用阿德福韦或更换为阿德福韦和恩替卡韦联用的方式应作为治疗的优选对策；对于目前有着争议的换用恩替卡韦的补救措施，因其较高耐药率的发生不推荐作为拉米夫定耐药的挽救对策。在第四部分，本课题探讨了HBV多聚酶/逆转录酶基因区与S基因重叠突变株rtA181T/sW172*对HBsAg/抗-HBs的影响，以确定该突变的生物学特点和临床作用。通过体外比较rtA181T/sW172*突变株与野生株转染HepG2细胞的培养上清液中HBsAg的表达情况，结果证实，该突变株可以造成HBsAg的分泌障碍；然而，通过比较rtA181T单独突变患者与RT区未检测出目前已知耐药突变患者的血清HBsAg和抗-HBs水平发现，两组患者血清HBsAg的中位水平（前者为3865.52Coi，后者为3442.58Coi）以及抗-HBs的中位水平（前者为2IU/L，后者也为2IU/L）均无统计学差别（前者P=0.69，后者P=0.35）；通过比较rtA181T突变发生前后同一患者的血清HBsAg和抗-HBs水平发现，突变后的患者血清HBsAg（突变后与突变前的差值均数2444.57Coi，P0.05）和抗-HBs水平都没有下降。结论认为，由于患者体内有着的少量HBV野生株分泌的HBsAg代偿了因突变造成的HBsAg分泌障碍，rtA181T/sW172*突变造成的HBsAg截短不会影响体内血清HBsAg的水平，由此也对临床上新近开展的以血清HBsAg定量判定抗病毒效果的策略几乎没有影响；此外，该突变不会影响HBsAg的抗原性。关键词：核苷（酸）类似物论文乙型肝炎病毒论文耐药论文
英文缩略词表5-6
中文摘要6-9
Abstract9-12
前言12-21
1．HBV 病原学特点12-13
2．HBV 感染的流行病学13-14
3．核苷（酸）类似物治疗与 HBV 多聚酶基因区突变14-17
浅析21-331．探讨背景21
2．资料和策略21-22
2.1 检索对策21
2.2 纳入与排除标准21-22
2.3 疗效判定指标22
2.4 质量制约22
2.5 统计浅析策略22
3. 结果22-30
3.1 纳入文献一般情况22
3.2 不同核苷（酸）类似物 1 年治疗效果的比较22-30
4.讨论30-31