本站原创
【摘 要】骨组织缺损是骨科的最常见疾病之一，一直是骨科专家学者研究的难点和热点理由，而组织工程人工骨近年来逐渐引起关注，但研究发现，单纯的人工骨支架植入体内短时间便有大量成骨细胞死亡，极大地降低了手术的成功率，根本理由是尚未建立起有效的血液循环为骨的再生与改建提供必要的相关营养因子。为完善骨组织血管化、治疗骨缺损修复提供一条新的途径。
【关键词】血管内皮细胞生长因子；骨组织工程血管化
骨组织的缺损多由严重创伤、感染等导致，大段骨缺损救治难度大，伤残率高，患者愈后的生活质量受到严重影响。近年来，随着科技发展，组织工程人工骨由于其良好效果，逐渐成为骨缺损修复术较为理想的选择疗法，但在组织工程的构建过程中，血管化的出现早于骨形成，是骨发育和骨折愈合的过程关键过程。而VEGF作为目前已知血管生成诱导作用最强的一种细胞因子，参与推动骨的再生与修复，为研究者对组织工程骨修复、骨损伤工作的进一步研究探索提供了新的突破口，现将这方面的研究目前状况与进展作一综述。同时指明了骨缺损今后主要的研究实践发展方向。
VEGF-A是目前已知最强的血管通透因子，其作用比组胺大50000倍，且不被抗组胺药或抗毒制剂如血小板源激活因子所抑制。与VEGF-A亲和力最强的受体为VEGFR-1和VEGFR-2，前者在不同血管床的内皮细胞选择性表达，介导VEGF对内皮细胞间及内皮细胞与基质间的相互作用的调节效应，而表现出明显的腔化作用；后者在几乎所有的内皮细胞均有表达，是VEGF的主要功能受体，VEGF与之结合后，可刺激血管内皮细胞增生、趋化内皮细胞和增加血管通透性，从而调控新生血管的生成。此外NP-1与VEGF-A165特异性结合后，可增强后者与VEGFR-2的结合能力及其介导的趋化活性。
VEGF-B主要与VEGFR-1结合，调节着血管外基质降解以及细胞黏附和迁徙。VEGF-C是特异性的淋巴管生成因子，主要与VEGFR-2和VEGFR-3特异性结合，诱导淋巴管内皮细胞增殖、迁徙，还可诱导血管生成。VEGF-D可结合并激活VEGFR-2和VEGFR-3，推动内皮细胞有丝分裂，在肿瘤血管生成及淋巴管生成过程中发挥作用。VEGF-E可与VEGFR-1及VEGFR-2结合，与 VEGF165的生物学作用和效能相似。PIGF的表达限于胎盘组织和肿瘤组织，能结合并激活VEGFR-1，诱导血管内皮细胞有丝分裂和迁徙。
3 展望
综上所述，VEGF是一种具有重要血管生成诱导作用的细胞因子，在骨缺损处有助于形成与维持损伤修复与骨再生的微环境。在骨组织工程血管化的进程中，VEGF不仅推动血管新生，还参与着骨组织代谢，协调着骨细胞功能活动，加速新生骨的形成与改建，提高了人工骨移植术的成功率。实验研究表明，应用VEGF推动组织工程血管化已取得了较为显著的效果，显示出较为可喜的临床应用前景，但是仍存在诸多不足与难点。对于VEGF在骨组织工程血管化中应用的进一步探索研究有助于我们开发出新的、有效的治疗措施，有可能解决骨缺损修复这个世纪难题。
[责任编辑：丁艳]
【关键词】血管内皮细胞生长因子；骨组织工程血管化
骨组织的缺损多由严重创伤、感染等导致，大段骨缺损救治难度大，伤残率高，患者愈后的生活质量受到严重影响。近年来，随着科技发展，组织工程人工骨由于其良好效果，逐渐成为骨缺损修复术较为理想的选择疗法，但在组织工程的构建过程中，血管化的出现早于骨形成，是骨发育和骨折愈合的过程关键过程。而VEGF作为目前已知血管生成诱导作用最强的一种细胞因子，参与推动骨的再生与修复，为研究者对组织工程骨修复、骨损伤工作的进一步研究探索提供了新的突破口，现将这方面的研究目前状况与进展作一综述。同时指明了骨缺损今后主要的研究实践发展方向。
1 VEGF简介
VEGF家族是一大类具有重要血管生长调节作用的细胞因子。现已发现7位VEGF家族成员，分别是：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、和胎盘生长因子。VEGF-A即为通常作用上的VEGF，本质是相对分子质量为34～45kμ的糖蛋白。人类VEGF基因定位于染色体的6p21.3，全长28kb，编码VEGF的基因长约14kb，由8个外显子和7个内含子交替构成，由于mRNA剪切方式的差异而产生至少9种亚型，在人体常见的即有7种，即VEGF121，165，189，206，145，148，183等，它们的含量分布和生物特性略有差异，在血管再生过程中可能发挥着发挥不同的生理作用。多年实验研究表明，VEGF在生理和病理状态下均为最主要的血管调节因子，它可推动新生血管的形成并维持血管稳态、维持软骨细胞的存活和加快骨转换，在胚胎发育、创伤愈合以及肿瘤的生长、浸润和转移也发挥着作用。VEGF-A是目前已知最强的血管通透因子，其作用比组胺大50000倍，且不被抗组胺药或抗毒制剂如血小板源激活因子所抑制。与VEGF-A亲和力最强的受体为VEGFR-1和VEGFR-2，前者在不同血管床的内皮细胞选择性表达，介导VEGF对内皮细胞间及内皮细胞与基质间的相互作用的调节效应，而表现出明显的腔化作用；后者在几乎所有的内皮细胞均有表达，是VEGF的主要功能受体，VEGF与之结合后，可刺激血管内皮细胞增生、趋化内皮细胞和增加血管通透性，从而调控新生血管的生成。此外NP-1与VEGF-A165特异性结合后，可增强后者与VEGFR-2的结合能力及其介导的趋化活性。
VEGF-B主要与VEGFR-1结合，调节着血管外基质降解以及细胞黏附和迁徙。VEGF-C是特异性的淋巴管生成因子，主要与VEGFR-2和VEGFR-3特异性结合，诱导淋巴管内皮细胞增殖、迁徙，还可诱导血管生成。VEGF-D可结合并激活VEGFR-2和VEGFR-3，推动内皮细胞有丝分裂，在肿瘤血管生成及淋巴管生成过程中发挥作用。VEGF-E可与VEGFR-1及VEGFR-2结合，与 VEGF165的生物学作用和效能相似。PIGF的表达限于胎盘组织和肿瘤组织，能结合并激活VEGFR-1，诱导血管内皮细胞有丝分裂和迁徙。
2 VEGF与骨组织工程
2.1 骨组织工程血管化的作用
骨组织工程是将患者或供者的特定细胞（干细胞、祖细胞）在体外支架材料上生长，形成一个三维结构，然后移植到患者体内，是组织工程领域的一个重要分支，已成为当今骨缺损修复的主要手段和研究热点。研究已发现，组织工程化骨植入体内早期营养主要来源于组织液的渗透和血液的融附，而其作用范围最多只能达到100～300μm，支架的细胞供血和供氧受到限制，为我们探索组织工程骨的临床应用提供了新思路。骨损伤修复是一个复杂的过程，其中血管化是最基本环节之一，血管网络为创伤部位提供充足的氧气和营养物质，带走代谢产物，趋化炎性细胞，加速坏死组织的清除，是移植骨段的成活和新生骨生长情况的决定因素之一。其中VEGF由于具有强大直接的血管再生活性而受到广泛关注和应用。2.2 VEGF在骨组织工程中的应用方式
鉴于VEGF的安全性和并发症，VEGF在骨组织工程中的具体应用应当充分考虑到其给予时间、剂量、方式以及与其他细胞因子的相互作用，制定出合理、安全的最佳方案。目前VEGF推动骨组织工程血管化的具体应用策略主要有如下几方面：①细胞移植：将血管内皮细胞（EC）及其前体细胞（EPC）与骨组织工程的种子细胞（MSCs）在组织工程骨体外构建时粘附在支架材料上，植入机体后利用EC分泌的 VEGF推动工程骨血管化]。②基因工程：血管内皮细胞生长因子与骨组织工程血管化的进展由专注毕业论文与职称论文的www.udooo.com提供,转载请保留.运用基因工程技术将表达VEGF的目的基因片段转染种子细胞，待种子细胞随组织工程骨植入体内后表达和分泌VEGF，从而推动血管化。VEGF基因载体主要有质粒和脂质体DNA等非病毒类和逆转录病毒以及腺病毒等病毒类载体。③联合应用：将VEGF和BMP或PDGF联合复合到支架材料上，可加强人工骨的骨化和血管化。在机体血管生成和血管形成过程中，VEGF非唯一的血管生成因子，并且在血管生成的不同时期对不同血管生长因子的需求也不同：血管生成早期，高浓度VEGF可推动内皮细胞分化、增殖和聚集，从而形成内皮管；血管生成后期，内皮细胞的增殖是次要的，对TGF-β需求增加，从而推动内皮细胞和平滑肌细胞聚集；血管成熟和稳定期，又需要其他血管生长因子（如PDGF）的参与。若在整个血管生成过程中仅使用高浓度VEGF，可能因内皮细胞的过度分化、增殖和聚集形成相对过量的内皮管，造成血管畸形。因此，采用更为精确的缓释技术，在血管生成的不同时期缓释不同浓度的细胞因子，更符合血管生成的生理需要。目前已设计出VEGF与PDGF，VEGF与FGF-2，VEGF与TGF-β以及VEGF与BMP等多种细胞因子联用方案。3 展望
综上所述，VEGF是一种具有重要血管生成诱导作用的细胞因子，在骨缺损处有助于形成与维持损伤修复与骨再生的微环境。在骨组织工程血管化的进程中，VEGF不仅推动血管新生，还参与着骨组织代谢，协调着骨细胞功能活动，加速新生骨的形成与改建，提高了人工骨移植术的成功率。实验研究表明，应用VEGF推动组织工程血管化已取得了较为显著的效果，显示出较为可喜的临床应用前景，但是仍存在诸多不足与难点。对于VEGF在骨组织工程血管化中应用的进一步探索研究有助于我们开发出新的、有效的治疗措施，有可能解决骨缺损修复这个世纪难题。
[责任编辑：丁艳]