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[摘要] 应答式释药系统能在特定时间、位点并根据生物节律变化释放药物，有效克服了机体耐药性，具有保护药物、局部靶向、抑制酶活性及记忆与表达等优点，具有良好的应用前景，目前已有多个化药制剂品种上市。该文主要综述了该释药系统构建策略的研究进展，同时考虑复杂中药（复方）中多组分、多环节、多靶点的整体作用特点，尝试提出了基于中药组分应答式释药系统的研究思路，以期“抛砖引玉”，为该递药系统的发展提供借鉴与深思。
[关键词] 应答释药；生物节律；外调式释药；自调式释药；脉冲释药；中药组分
[收稿日期] 2013-04-22
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81102821）；江西省自然科学基金项目（20114BAB215042）；江西省教育厅青年基金项目（G12533）；江西省卫生厅中医药科研计划项目（2010A091）
[通信作者] 杨明，教授，博士生导师，主要从事中药药剂学研究，E-mail：Yangming16@12
该释药系统适于多种给药途径，在埋植、口服、注射、透皮和眼用等方面均有新剂型开发。目前，国外已有多个品种上市，如Reliant制药公司与Eurand公司合作的普萘洛尔择时控释胶囊（商品名InnoPran XL），MiddleB rook制药公司的阿莫西林脉冲系统控释片（商品名Moxatag），Biovail公司的盐酸地尔硫卓脉冲控释片（商品名Cardizem XL ） 等。本文综述了近年来应答式释药系统构建策略的研究进展，并尝试提出了基于中药组分应答式释药系统的研究思路，期望为该递药系统的发展提供借鉴与深思。
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2.1.1.1 渗透压调节型 渗透泵外调式释药系统是以渗透压及溶胀压为释药动力、以零级释放动力学为特征的一种释药系统。主要由活性药物、渗透活性物质、促渗聚合物、半透膜包应答式释药系统构建方法的进展由提供海量免费论文范文的www.udooo.com,希望对您的论文写作有帮助.衣材料（包括致孔剂、增塑剂及成膜材料） 和其他填充材料组成。影响该体系药物释放速率的主要因素有药物溶解度、膜内外渗透压差、半透膜的厚度和孔径/孔隙度、助推层材料和助悬剂的性质以及包衣液中致孔剂和增塑剂的用量等。由于其释药行为不受胃排空、介质环境pH和食物等因素的影响，体内外释药相关性较好及操作性强，易于工业化生产等特点，引起了国内外学者的广泛关注。目前已有商品上市，如美国上市的ALZA公司的盐酸维拉帕米脉冲控释片（商品名covera-HS）等。
目前，该系统的主要类型有微孔型（controlled-porosity ootic pump，CPOP）、推拉式（push-pull ootic pump，PPOP）及夹芯式（sandwiched ootic tablet system，SOTS）等，其中夹芯式由于其结构独特，利于同步制约不同溶解特性或不同作用机制的药物释放，适用于复方制剂的制备。Zhang等[3]根据哮喘症状易在凌晨2：00和清晨8：00加剧特点，运用夹芯渗透泵制剂技术制备硫酸特布他林双层包衣脉冲片，以氯化钠为渗透活性物质，HPMC为溶胀衣层，Eudragit为控释衣膜，结合2种时滞不同的脉冲片实现了多重脉冲释药，满足时辰治疗的要求。Wang等[4]亦采用在片芯外层进行乙基纤维素材料包衣的策略制备了含有阿魏酸哌嗪的脉冲释药片。
美国ALZA公司运用推拉式渗透泵制剂技术开发了哌甲酯渗透型脉冲制剂，其商品名为Concerta，用于治疗注意力分散多动症（ADHD）患儿[5]。该释药系统由包有半透膜的3层片芯（双层含药层和助推层）及含药速释包衣层组成。含药层是由药物和渗透活性物质组成的药室，助推层由渗透聚合物组成。当该系统进入胃肠道后，含药速释包衣层在1 h内迅速溶解并释放首剂量哌甲酯，而后，随着半透膜3层片芯的水分渗入，助推层发生膨胀并推动药室内的药物经由释药小孔释放，最终在服用5～6 h后爆破释放，达到最高血药浓度。2.1.1.2 多层膜崩解型 该释药系统的特征在于多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为速释含药核心、溶胀层、阻滞层组成。溶胀层衣膜通常选用羟丙纤维素、交联羧淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等超级崩解剂；阻滞层衣膜通常选用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等，可因需要添加适量致孔剂。当水渗入阻滞层衣膜时，药物载体中渗透活性物质（崩解剂、溶胀剂、泡腾剂）及可膨胀性材料使膜内压力剧增，致使外层衣膜破裂而触发药物立即释放。与渗透型脉冲制剂相比，该释药系统制备工艺简单，尤其适于延迟释放后不需恒速释药的药物。影响该体系时滞的主要因素有含药核心的硬度、阻滞层半透膜的渗透性和机械强度、致孔剂用量等。
2.1.1.3 脉冲胶囊 该系统由水不溶性囊身和水溶性囊帽组成，药物及辅料由一可溶胀型水凝胶塞封于囊身内。服用后，囊帽在胃液中溶解，水凝胶塞开始膨胀或溶蚀，并在预定时间内从囊身中脱出，胶囊中的药物迅速释放，时滞时间取决于水凝胶塞的材料、面积及在胶囊中的位置。目前已有商品名为Pulsincap的脉冲释药装置上市，并已应用于抗心律失常药、平喘药等多个上市品种[6-7]。
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2.1.2.1 酶激发型 该制剂可作为蛋白质（如酶、激素和球蛋白）、核酸、小病毒颗粒及其他小分子药物的脉冲递药载体。突释理由、保持酶活性及避开免疫系统识别破坏是制备的难点和关键，可通过PEG等修饰或交联琼脂糖凝胶大分子等策略增加酶及生物活性物质相对分子质量来改善上述理由。偶氮还原酶是由结肠菌落合成的一种酶，可以降解含偶氮键的化合物。Kopecek等[9]合成了以聚丙烯酸-丙烯酰胺共聚物[P（AA-AM）]为主链，以偶氮苯衍生物为交联剂聚合成的水凝胶。因结构中存在pH敏感型单体和偶氮交联成分，在消化道转运过程中，水凝胶的膨胀性随pH升高而增加，在约为7.4时达到最大。进入结肠后，水凝胶的膨胀程度足以让偶氮降解酶和其他介质达到偶氮交联区，致使偶氮交联键裂解，触发药物释放，达到脉冲释药目的，并发现可通过调节水溶性介质比例来制约水凝胶的膨胀性，其降解快慢及膨胀平衡度与偶氮交联程度密切相关，其降解机制与合成工艺有关。
2.1.2.2 溶蚀型 该系统是将药物分散或包裹于溶蚀型聚合物中，通过外界环境变化使聚合物降解并诱导药物释放。外层聚合物种类及厚度与药物释放行为密切相关。依据聚合物溶蚀模式不同可分为表面溶蚀型（suface erosion）及本体溶蚀型（bulk erosion）。表面溶蚀型是将药物包裹于聚合物（如聚酸酐）中，因聚合物自身活性较强，水蚀速度小于降解速度，故溶蚀行为仅发生在体系表面；而本体溶蚀型，由于聚合物[如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟乙酸共聚物（PLGA）等]链段降解速度缓慢，水蚀速度大于降解速度，故溶蚀同时发生在体系表层与内部，以溶解-扩散模式释放药物，突释高是其主要理由。Gpferich等[10-12]结合表面溶蚀及本体溶蚀双重释药技术制备了一种二次脉冲脑瘤植入剂。该制剂结构由内到外分别为含聚[1，3-双（对羧基苯氧基）丙烷-癸二酸] [P（CPP-SA）]的载药核心、P（CPP-SA）控释层、PLA控释层及含药P（CPP-SA）包衣层组成，当该制剂植入颅内后，含药P（CPP-SA）包衣层迅速溶蚀并释放首剂量药物，而由于PLA控释层的存在，第二脉冲时滞为2周后。体系中药物的亲水性、相对分子质量及外层聚合物的类型与药物释放行为密切相关。亲水性强、相对分子质量小的药物时滞时间短。而若将PLGA控释层替代P（CPP-SA）控释层，则能成功获得4 d和70 d的延迟时间。动物实验表明，该制剂体内外相关性良好。
2.1.2.3 有机酸诱导型 该制剂只适用于对酸碱稳定的可溶性药物，因其释放曲线属典型的S型曲线，又称“S型释放系统”（sigmoidal release systems，SRS）。主要由活性药物、渗透活性物质（有机酸）、半透膜包衣材料（如Eudragit RS，Eu应答式释药系统构建方法的进展相关范文由写论文的好帮手www.udooo.com提供,转载请保留.dragit RL等）和其他填充材料组成。该法借助药物与有机酸溶解后使膜内渗透压剧增及有机酸根与包衣膜中氯离子的交换作用导致包衣膜渗透性增加，触发药物释放。药物溶解度、有机酸的种类与用量、半透膜的种类及厚度等与药物释放行为密切相关。Zhang等[13]依据人体胃酸分泌在晚间21：00—22：00达高峰的生理节律，以琥珀酸为渗透活性物质，Eudragit RS100为控释膜，采用有机酸诱导法制备法莫替丁定时释放小丸并对其释放机制进行了探讨。
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2.1.3.1 pH敏感型 肿瘤、血栓、炎症组织、梗死灶及抗原呈递细胞（APC）的吞噬溶酶体pH（pH 5～6）较周围组织和血液中pH（pH 7.4）低；人体胃肠道各段pH不同（胃0.9～1.5，小肠6.0～6.8，结肠6.5～7.5），故可利用pH敏感递药载体对病变部位实现应答式释药。pH敏感聚合物具有以下2种类型[14]：含碱性基团（如胺类）的聚合物，在酸性条件下，侧基质子化，原疏水性体系转变为亲水性，导致体系溶蚀或溶胀，释放药物，适于组织、肿瘤细胞内药物应答式释放；含酸性基团（-COO-，-OPO32-）的聚合物。在碱性条件下，侧基去质子化而呈亲水性，适合于肠道内药物制约释放。常用聚合物有Eudragit，丙烯酸（AAc）及其衍生物，N，N-二氨乙基丙烯酸酯，乙烯基吡啶等。He等[15]以橙黄G（AO8）和牛血清白蛋白（BSA）为模型药物，制备pH敏感双分子层水凝胶释药体系。该体系以丙烯酸-2-羟基乙酯（HEMA）为控释释放的门，在聚丙烯酸-2-羟基乙酯（PHEMA）表面涂上一层PEO-PPO-PEO的表面活性剂，增强黏膜黏附力。体外释放表明，由于丙烯酸-接枝-乙二醇（MAA-g-EG）凝胶可逆的溶胀行为，双分子层门能感受环境pH变化，实现单方向脉冲释药，释放时间由双分子层的厚度和药物贮库制约。Murthy等[16]合成了一种缩醛交联水凝胶和微凝胶，以牛血清白蛋白（BSA）为模型药物进行体外释药实验，发现在 pH 7.4条件下，释药速率非常缓慢，2 h仅释放5%，释放完全需96 h；而在pH 5.0条件下，因酸解，交联点迅速被破坏，凝胶网络变为溶解的聚合物链，包裹的BSA迅速释放，2 h释放完全，实现了pH敏感脉冲释药。2.1.3.2 温度敏感型 热疗技术和温度敏感性聚合物的发展完善使得温敏应答式释系统应用于临床成为可能。其原理为：温度敏感性聚合物均存在低临界溶解温度（lower critical solution temperature， LCST）。当温度高于LCST时，聚合物由亲水性转变为疏水性，从水中沉淀；当温度低于LCST时，亲水基团和水分子之间的氢键作用，使聚合物溶于水；同样当温度再回到LCST以下，聚合物又显示出亲水性再次溶于水，如此反复。利用该特征，使其对外界温度变化具有完全的“开-关响应”而实现温敏应答式释放药物。其中聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）及其衍生物是最常见也是研究最多的温度敏感高分子[17]。Yang等[18]制备了N-异丙基丙烯酰胺-二丙烯酰胺-丙交酯-乙交酯[P（NIPAM-co-DMAAm）-b-PLGA]系列嵌段聚合物，因该聚合物的LCST为39 ℃左右，故当DOX被负载到胶束后，在含有血清的磷酸缓冲液（PBS）中时，37 ℃下该类胶束保持稳定并缓慢释放DOX，但当高于人体正常温度39.5 ℃时，胶束被破坏触发DOX的快速释放，为治疗局部过热症提供了一种应答式载药体系。
2.1.3.3 其他 目前，一种由全球移动通讯系统（global system for mobile communications，G）制约胰岛素释放的系统已研制成功。该装置可通过G发送短信制约胰岛素泵释放，保证24 h内合理释药[19]。Huang等[20]将一种声波敏感型脂质体作为药物载体，这种声敏脂质体中含少量气体，外加超声波可促使气体运动，从而使药物得到快速释放；此外，因脂质体较易包合药物，可实现高载药量，保证药物的有效传递。
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另外，刀豆球蛋白A是一种有4个糖基结合位点的糖结合蛋白，利用刀豆球蛋白A这种特性制备葡萄糖敏感型胰岛素传递系统已有众多报道。Makino等[25]制备了一种聚合物膜内含固定化的刀豆球蛋白A 和与之非共价结合的胰岛素琥珀酰氨基苯吡喃糖苷（SAPG-胰岛素）。当环境中存在游离葡萄糖时，葡萄糖可扩散进入聚合物膜内，与SAPG-胰岛素竞争性结合刀豆球蛋白A的糖基结合位点，使部分SAPG-胰岛素从聚合物膜中扩散出来，引起环境中葡萄糖浓度的降低，药物的释放速度依赖于外界葡萄糖的浓度。
然而，中药成分复杂，剂量较大，给中药应答式释药体系研究带来一定困难。目前在中药领域尚未有应答式释药系统相关制剂上市，相关研究报道也较少。其中将单一有效成分制成应答式释药系统的有盐酸青藤碱、苦参素、丹参酮A、灯盏花素等，涉及中药复方的仅有大川芎方、复方丹参方、精制冠心方、附子理中方及六味地黄方[35-41]等。多数研究集中在多层膜崩解型、渗透压调节型、pH敏感性等类型研究，其筛选和评价指标多仅限于某单一有效成分，未考虑其他成分的释放情况。Zhang等[42]依据冠心病通常在凌晨3：00—5：00时为发作高峰期的特点，以CCNa为膨胀层，EC为控释膜，乳糖为致孔剂，HPMC为最外黏附层。采用3层衣膜包衣策略制备复方丹参粘附脉冲微丸。在模拟人体内胃肠道pH变化条件下时滞达到4.5 h，时滞后
参考既往学者相关研究工作，结合本课题组研究基础，本课题组认为中药应答式释药系统的研究思路可概括为：释药系统的基础研究，即研究组分的物理药剂学性质、生物药剂学性质及ADME 性质；释药系统的设计，即依据中医“择时给药”理论、“证-方-剂”对应思想及现代时辰药理学理论，在全面把握临床治疗疾病的作用特点、中药活性物质的理化性质、生物药剂学性质的基础上，结合现代应答式释药系统技术与理论进行设计；释药系统的制备体系研究。①选择其不同性质组分为探针分子，从单体成分→有效部位→组分群3层次研究应答式释药技术、辅料对探针分子的释药行为及分子间的相互影响，以整体把握中药组分群应答式释药行为的共性特征；②研究辅料对探针分子的吸附行为，相容行为及辅料与其相容后理化参数变化等，以表征该类组分对辅料结构及性能的影响并从分子作用水平，阐明基于应答式释药中药组分群与应答式释药技术及响应辅料间匹配关系内涵；③针对各组分的性质及组分与响应辅料的匹配性，采用多元化制剂技术修饰其性质缺陷，如本课题组针对物理性质差异大的中药活性成分在膜控释放中释放度差异大、易导致膜破裂的难点，采用表面改性技术使中药活性组分物理性质趋同，提高释放的同步性并采用复合膜制备技术，提高膜的韧性，形成了多组分膜控释放技术，针对中药难溶性组分群，采用雾化沉积分散技术调节其释药行为，提高了难溶性组分群的溶解性和生物利用度；评价体系的研究，多组分、多成分是中药的一大特点，针对中药多组分的复杂性，本课题组借鉴多元校正灰色分析计量原理，创新性地提出了基于“物质粗糙集”的中药复方应答式释药系统随方同步/异步释放行为评价模式，以合理评价制剂释放过程复方化学物质总量的动态变化特征，力求从整体角度对其释放行为特征进行评价。目前本课题组已将该研究思路用于复方丹参方和大川芎方等应答式释药系统的研究，相关详细研究结果另文报道。
4 结论
应答释式释药系统研究无论从理论角度还是从实际应用角度来看都有非常重要的作用。虽然已有部分脉冲制剂上市，但大部分仍仅处于实验室阶段，尤其是内调式释药系统生物分子识别响应材料的开发，响应机制的探讨及中药应
图1 中药应答式释药系统研究构建思路图
Fig.1 An idea of constructing Chinese medicine responsive drug delivery system
答释式释药系统方面研究薄弱。同时由于受食物、体内外模型的选择、人与实验动物胃肠道结构差异的影响，体内外相关性尚难以尽如人意。这些理由有待于中药制剂、高分子科学、生物医学和智能系统等多学科领域的研究者共同合作解决。[参考文献]
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Advance in studies on establishment methods of
responsive drug delivery system
WANG Fang ZHENG Qin WU Zhen-feng YUE Peng-fei HU Peng-yi XUE Xin YANG Ming
（1.Key Lab of Modern Preparations of Traditional Chinese Medicine under Ministry of Education，
Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchan应答式释药系统构建方法的进展相关范文由写论文的好帮手www.udooo.com提供,转载请保留.g 330004， China；
2.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China）
[Abstract] Responsive drug delivery system can release drug at specific time and sites， and effectively overcome the drug resistance of organis.With such advantages as drug protection， local targeting， inhibition of enzymatic activity， memory and expression， it has good prospect of application.So far， many chemical preparations he been launched in the market.This article mainly summarizes the advance in studies on establishment methods of responsive drug delivery system， while proposing research ideas for the traditional Chinese medicine component-based responsive drug delivery system according to the multi-component， multi-link and multi-target characteristics， in the expectation of providing reference and thought for the development of the drug delivery system.
[Key words] responsive drug delivery systems； biological rhythm； externally regulated drug delivery； self-regulated drug delivery； pulsed drug delivery； components of traditional Chinese medicine
doi：10.4268/cjcmm20132202
[责任编辑 曹阳阳]
[关键词] 应答释药；生物节律；外调式释药；自调式释药；脉冲释药；中药组分
[收稿日期] 2013-04-22
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81102821）；江西省自然科学基金项目（20114BAB215042）；江西省教育厅青年基金项目（G12533）；江西省卫生厅中医药科研计划项目（2010A091）
[通信作者] 杨明，教授，博士生导师，主要从事中药药剂学研究，E-mail：Yangming16@12
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随着时辰生物学和时辰药理学发展，发现许多疾病发作，如癌症、糖尿病、消化性溃疡、脑卒中、偏头痛、哮喘、关节炎、高血压、心绞痛及少儿多动症等具有明显节律性。因此，在特定时间、位点并根据生物节律变化释放药物的应答式释药系统（responsive drug delivery systems）备受关注。该释药系统能针对不同病人治疗需求，依赖外界变化因素或个体生物信息反馈，自动调节药物释放量，具有保护药物、局部靶向、抑制酶活性、记忆和表达及应答释药等优点。该释药系统适于多种给药途径，在埋植、口服、注射、透皮和眼用等方面均有新剂型开发。目前，国外已有多个品种上市，如Reliant制药公司与Eurand公司合作的普萘洛尔择时控释胶囊（商品名InnoPran XL），MiddleB rook制药公司的阿莫西林脉冲系统控释片（商品名Moxatag），Biovail公司的盐酸地尔硫卓脉冲控释片（商品名Cardizem XL ） 等。本文综述了近年来应答式释药系统构建策略的研究进展，并尝试提出了基于中药组分应答式释药系统的研究思路，期望为该递药系统的发展提供借鉴与深思。
1 应答式释药系统的定义与特征
应答式释药系统是根据时辰药理学原理，按生物时间节律特点及病理性周期变化设计的定时定量应答式释放有效治疗量药物的一种给药方式。其释药机制为：随着体内的信息反馈及外部信息变化（如pH，温度，化学物质等），引起释药系统中聚合物自身结构及物理性质的转变，导致相转化或膨胀-收缩的显著变化，达到药物释放的快速开-关响应[1-2]。理想的应答式释药系统是在开启时释放足量药物，而在关闭状态时对机体不产生作用。2 应答式释药系统的构建策略
应答式释药系统包括闭环和开环2种体系。开环系统被称作脉冲式或外调式释药系统，而闭环系统被称为自调式释药系统。外调式释药系统是利用外界变化因素（如pH，磁场，光，温度及特定的化学物质）等变化来调节药物释放。自调式释药系统则是利用体内信息的反馈制约药物释放。2.1 外调式释药系统
至今，外调式释药系统已发展出不同药物释放触发机制的多种释药体系，包括利用制剂自身体系压力触发（如脉冲胶囊、渗透压调节型、多层膜崩解型等）、利用制剂自身体系降解触发（如溶蚀型、有机酸诱导型、酶激发型等）、物理化学机制触发（如pH，磁场，电场，温度等）及多重刺激响应触发（如pH/温度响应、温度/磁场响应等），不同药物释放触发机制的释药系统各有优势和不足。保证稳定重现的时滞和时滞后药物的迅速足量释放是研究的难点和关键。2.
1.1 利用制剂自身体系压力触发
药物载体被半透膜包裹，水渗入后，内部物质产生渗透压或膨胀压，利用压差释放药物。这类制剂的释药行为关键取决于包衣膜的渗透性、厚度及药物载体中渗透活性物质（崩解剂、溶胀剂、泡腾剂）的种类及用量。2.1.1.1 渗透压调节型 渗透泵外调式释药系统是以渗透压及溶胀压为释药动力、以零级释放动力学为特征的一种释药系统。主要由活性药物、渗透活性物质、促渗聚合物、半透膜包应答式释药系统构建方法的进展由提供海量免费论文范文的www.udooo.com,希望对您的论文写作有帮助.衣材料（包括致孔剂、增塑剂及成膜材料） 和其他填充材料组成。影响该体系药物释放速率的主要因素有药物溶解度、膜内外渗透压差、半透膜的厚度和孔径/孔隙度、助推层材料和助悬剂的性质以及包衣液中致孔剂和增塑剂的用量等。由于其释药行为不受胃排空、介质环境pH和食物等因素的影响，体内外释药相关性较好及操作性强，易于工业化生产等特点，引起了国内外学者的广泛关注。目前已有商品上市，如美国上市的ALZA公司的盐酸维拉帕米脉冲控释片（商品名covera-HS）等。
目前，该系统的主要类型有微孔型（controlled-porosity ootic pump，CPOP）、推拉式（push-pull ootic pump，PPOP）及夹芯式（sandwiched ootic tablet system，SOTS）等，其中夹芯式由于其结构独特，利于同步制约不同溶解特性或不同作用机制的药物释放，适用于复方制剂的制备。Zhang等[3]根据哮喘症状易在凌晨2：00和清晨8：00加剧特点，运用夹芯渗透泵制剂技术制备硫酸特布他林双层包衣脉冲片，以氯化钠为渗透活性物质，HPMC为溶胀衣层，Eudragit为控释衣膜，结合2种时滞不同的脉冲片实现了多重脉冲释药，满足时辰治疗的要求。Wang等[4]亦采用在片芯外层进行乙基纤维素材料包衣的策略制备了含有阿魏酸哌嗪的脉冲释药片。
美国ALZA公司运用推拉式渗透泵制剂技术开发了哌甲酯渗透型脉冲制剂，其商品名为Concerta，用于治疗注意力分散多动症（ADHD）患儿[5]。该释药系统由包有半透膜的3层片芯（双层含药层和助推层）及含药速释包衣层组成。含药层是由药物和渗透活性物质组成的药室，助推层由渗透聚合物组成。当该系统进入胃肠道后，含药速释包衣层在1 h内迅速溶解并释放首剂量哌甲酯，而后，随着半透膜3层片芯的水分渗入，助推层发生膨胀并推动药室内的药物经由释药小孔释放，最终在服用5～6 h后爆破释放，达到最高血药浓度。2.1.1.2 多层膜崩解型 该释药系统的特征在于多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为速释含药核心、溶胀层、阻滞层组成。溶胀层衣膜通常选用羟丙纤维素、交联羧淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等超级崩解剂；阻滞层衣膜通常选用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等，可因需要添加适量致孔剂。当水渗入阻滞层衣膜时，药物载体中渗透活性物质（崩解剂、溶胀剂、泡腾剂）及可膨胀性材料使膜内压力剧增，致使外层衣膜破裂而触发药物立即释放。与渗透型脉冲制剂相比，该释药系统制备工艺简单，尤其适于延迟释放后不需恒速释药的药物。影响该体系时滞的主要因素有含药核心的硬度、阻滞层半透膜的渗透性和机械强度、致孔剂用量等。
2.1.1.3 脉冲胶囊 该系统由水不溶性囊身和水溶性囊帽组成，药物及辅料由一可溶胀型水凝胶塞封于囊身内。服用后，囊帽在胃液中溶解，水凝胶塞开始膨胀或溶蚀，并在预定时间内从囊身中脱出，胶囊中的药物迅速释放，时滞时间取决于水凝胶塞的材料、面积及在胶囊中的位置。目前已有商品名为Pulsincap的脉冲释药装置上市，并已应用于抗心律失常药、平喘药等多个上市品种[6-7]。
2.
1.2 利用制剂自身体系降解触发
该制剂设计机制是：通过药物载体中高分子聚合物的自发水解或酶解作用，触发包埋或吸附于其中药物的释放。若药物载体中混有2种以上不同聚合物，因其降解速率不同，可形成多次脉冲释放[8]，主要类型有溶蚀型、有机酸诱导型、酶激发型等。2.1.2.1 酶激发型 该制剂可作为蛋白质（如酶、激素和球蛋白）、核酸、小病毒颗粒及其他小分子药物的脉冲递药载体。突释理由、保持酶活性及避开免疫系统识别破坏是制备的难点和关键，可通过PEG等修饰或交联琼脂糖凝胶大分子等策略增加酶及生物活性物质相对分子质量来改善上述理由。偶氮还原酶是由结肠菌落合成的一种酶，可以降解含偶氮键的化合物。Kopecek等[9]合成了以聚丙烯酸-丙烯酰胺共聚物[P（AA-AM）]为主链，以偶氮苯衍生物为交联剂聚合成的水凝胶。因结构中存在pH敏感型单体和偶氮交联成分，在消化道转运过程中，水凝胶的膨胀性随pH升高而增加，在约为7.4时达到最大。进入结肠后，水凝胶的膨胀程度足以让偶氮降解酶和其他介质达到偶氮交联区，致使偶氮交联键裂解，触发药物释放，达到脉冲释药目的，并发现可通过调节水溶性介质比例来制约水凝胶的膨胀性，其降解快慢及膨胀平衡度与偶氮交联程度密切相关，其降解机制与合成工艺有关。
2.1.2.2 溶蚀型 该系统是将药物分散或包裹于溶蚀型聚合物中，通过外界环境变化使聚合物降解并诱导药物释放。外层聚合物种类及厚度与药物释放行为密切相关。依据聚合物溶蚀模式不同可分为表面溶蚀型（suface erosion）及本体溶蚀型（bulk erosion）。表面溶蚀型是将药物包裹于聚合物（如聚酸酐）中，因聚合物自身活性较强，水蚀速度小于降解速度，故溶蚀行为仅发生在体系表面；而本体溶蚀型，由于聚合物[如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟乙酸共聚物（PLGA）等]链段降解速度缓慢，水蚀速度大于降解速度，故溶蚀同时发生在体系表层与内部，以溶解-扩散模式释放药物，突释高是其主要理由。Gpferich等[10-12]结合表面溶蚀及本体溶蚀双重释药技术制备了一种二次脉冲脑瘤植入剂。该制剂结构由内到外分别为含聚[1，3-双（对羧基苯氧基）丙烷-癸二酸] [P（CPP-SA）]的载药核心、P（CPP-SA）控释层、PLA控释层及含药P（CPP-SA）包衣层组成，当该制剂植入颅内后，含药P（CPP-SA）包衣层迅速溶蚀并释放首剂量药物，而由于PLA控释层的存在，第二脉冲时滞为2周后。体系中药物的亲水性、相对分子质量及外层聚合物的类型与药物释放行为密切相关。亲水性强、相对分子质量小的药物时滞时间短。而若将PLGA控释层替代P（CPP-SA）控释层，则能成功获得4 d和70 d的延迟时间。动物实验表明，该制剂体内外相关性良好。
2.1.2.3 有机酸诱导型 该制剂只适用于对酸碱稳定的可溶性药物，因其释放曲线属典型的S型曲线，又称“S型释放系统”（sigmoidal release systems，SRS）。主要由活性药物、渗透活性物质（有机酸）、半透膜包衣材料（如Eudragit RS，Eu应答式释药系统构建方法的进展相关范文由写论文的好帮手www.udooo.com提供,转载请保留.dragit RL等）和其他填充材料组成。该法借助药物与有机酸溶解后使膜内渗透压剧增及有机酸根与包衣膜中氯离子的交换作用导致包衣膜渗透性增加，触发药物释放。药物溶解度、有机酸的种类与用量、半透膜的种类及厚度等与药物释放行为密切相关。Zhang等[13]依据人体胃酸分泌在晚间21：00—22：00达高峰的生理节律，以琥珀酸为渗透活性物质，Eudragit RS100为控释膜，采用有机酸诱导法制备法莫替丁定时释放小丸并对其释放机制进行了探讨。
2.
1.3 物理化学机制触发
该体系特征在于随着病灶部位（温度，pH，离子等）产生的脉冲信号，引起聚合物自身性质（如相、形状、力学、表面积等）随之变化而脉冲释放药物。智能凝胶是该制剂目前应用最广泛的载体材料，其中有聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、丙烯酸（MAA）、聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、聚丙烯酸羟乙酯（PHEMA）、丙烯酸-2-羟基乙酯（HEMA）等。2.1.3.1 pH敏感型 肿瘤、血栓、炎症组织、梗死灶及抗原呈递细胞（APC）的吞噬溶酶体pH（pH 5～6）较周围组织和血液中pH（pH 7.4）低；人体胃肠道各段pH不同（胃0.9～1.5，小肠6.0～6.8，结肠6.5～7.5），故可利用pH敏感递药载体对病变部位实现应答式释药。pH敏感聚合物具有以下2种类型[14]：含碱性基团（如胺类）的聚合物，在酸性条件下，侧基质子化，原疏水性体系转变为亲水性，导致体系溶蚀或溶胀，释放药物，适于组织、肿瘤细胞内药物应答式释放；含酸性基团（-COO-，-OPO32-）的聚合物。在碱性条件下，侧基去质子化而呈亲水性，适合于肠道内药物制约释放。常用聚合物有Eudragit，丙烯酸（AAc）及其衍生物，N，N-二氨乙基丙烯酸酯，乙烯基吡啶等。He等[15]以橙黄G（AO8）和牛血清白蛋白（BSA）为模型药物，制备pH敏感双分子层水凝胶释药体系。该体系以丙烯酸-2-羟基乙酯（HEMA）为控释释放的门，在聚丙烯酸-2-羟基乙酯（PHEMA）表面涂上一层PEO-PPO-PEO的表面活性剂，增强黏膜黏附力。体外释放表明，由于丙烯酸-接枝-乙二醇（MAA-g-EG）凝胶可逆的溶胀行为，双分子层门能感受环境pH变化，实现单方向脉冲释药，释放时间由双分子层的厚度和药物贮库制约。Murthy等[16]合成了一种缩醛交联水凝胶和微凝胶，以牛血清白蛋白（BSA）为模型药物进行体外释药实验，发现在 pH 7.4条件下，释药速率非常缓慢，2 h仅释放5%，释放完全需96 h；而在pH 5.0条件下，因酸解，交联点迅速被破坏，凝胶网络变为溶解的聚合物链，包裹的BSA迅速释放，2 h释放完全，实现了pH敏感脉冲释药。2.1.3.2 温度敏感型 热疗技术和温度敏感性聚合物的发展完善使得温敏应答式释系统应用于临床成为可能。其原理为：温度敏感性聚合物均存在低临界溶解温度（lower critical solution temperature， LCST）。当温度高于LCST时，聚合物由亲水性转变为疏水性，从水中沉淀；当温度低于LCST时，亲水基团和水分子之间的氢键作用，使聚合物溶于水；同样当温度再回到LCST以下，聚合物又显示出亲水性再次溶于水，如此反复。利用该特征，使其对外界温度变化具有完全的“开-关响应”而实现温敏应答式释放药物。其中聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）及其衍生物是最常见也是研究最多的温度敏感高分子[17]。Yang等[18]制备了N-异丙基丙烯酰胺-二丙烯酰胺-丙交酯-乙交酯[P（NIPAM-co-DMAAm）-b-PLGA]系列嵌段聚合物，因该聚合物的LCST为39 ℃左右，故当DOX被负载到胶束后，在含有血清的磷酸缓冲液（PBS）中时，37 ℃下该类胶束保持稳定并缓慢释放DOX，但当高于人体正常温度39.5 ℃时，胶束被破坏触发DOX的快速释放，为治疗局部过热症提供了一种应答式载药体系。
2.1.3.3 其他 目前，一种由全球移动通讯系统（global system for mobile communications，G）制约胰岛素释放的系统已研制成功。该装置可通过G发送短信制约胰岛素泵释放，保证24 h内合理释药[19]。Huang等[20]将一种声波敏感型脂质体作为药物载体，这种声敏脂质体中含少量气体，外加超声波可促使气体运动，从而使药物得到快速释放；此外，因脂质体较易包合药物，可实现高载药量，保证药物的有效传递。
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1.4 多重刺激响应触发
疾病发生时，病变部位与正常组织的环境因素有明显差异且为多种刺激信号同时存在，故单一刺激响应载药体系不能满足大部分临床的实际需求，需结合多重刺激响应信号共同使用。依据对信号类型的响应分为pH/温度响应、酶/pH响应、温度/磁场响应、光/温度响应等。通常肿块、炎症及缺血组织的局部温度升高，pH下降，研究者致力于pH敏与温敏双重敏感型药物载体，以提高给药体系的应答式释药[21-22]。Lo等[23]制备了PLA-g-p（NIPAM-co-MAA） pH敏、温敏、可生物降解的核-壳型纳米载体，该载体外壳亲水性，内核疏水性，对水溶性的5-FU包封率达20%；以荧光分光光度计检测共聚物溶液的荧光强度变化，发现在pH 5.0缓冲液中，周围温度为37.5 ℃时，荧光强度呈脉冲增加，至50 ℃达到高峰；而在pH 7.4缓冲液中，荧光强度低，且不随温度升高而增加，表明温度，pH可对纳米粒的“内环境”起到“开-关”作用，从而制约药物的释放行为。然而多重刺激响应载药体系目前尚处实验阶段，关于控释机制、新型多重刺激响应智能材料的研发，系统对信息反馈的反应时间，处方设计及剂量等研究及如何将其产品，是该领域面对的挑战。2.2 内调式释药系统
生物体靠体内各信号分子（如激素、配体、葡萄糖等）刺激体内感受器，诱导产生构型转变或生物分子重排而产生调节作用以维持内环境稳态。据此，可将具有生物识别功能的生物分子引入聚合物中，制备具有生物识别功能的递药载体实现内调式释药。目前主要集中于葡萄糖响应、氧化还原响应、靶分子响应及分子印迹响应等载药体系的研究。2.1 葡萄糖响应
糖尿病已成为全球严重威胁人类健康的主要慢性病之一，葡萄糖响应载药体系因其葡萄糖响应性和在胰岛素传递方面的潜在应用，备受关注。最常见的葡萄糖响应载药体系是将葡糖氧化酶复合在pH敏感的水凝胶/薄膜/胶囊中，其对胰岛素制约机制如下：葡萄糖Glu-ox葡萄糖酸+双氧水，即当葡萄糖进入胰岛素释放体系时，在葡糖氧化酶作用下转变为葡萄糖酸，葡萄糖酸的生成导致体系因pH降低而发生溶胀，从而释放胰岛素。此过程涉及2个关键环节，即葡萄糖氧化酶的反应及pH响应体系的溶胀，其中胰岛素的释放速率和修饰的葡萄糖氧化酶的量成正比[24]。另外，刀豆球蛋白A是一种有4个糖基结合位点的糖结合蛋白，利用刀豆球蛋白A这种特性制备葡萄糖敏感型胰岛素传递系统已有众多报道。Makino等[25]制备了一种聚合物膜内含固定化的刀豆球蛋白A 和与之非共价结合的胰岛素琥珀酰氨基苯吡喃糖苷（SAPG-胰岛素）。当环境中存在游离葡萄糖时，葡萄糖可扩散进入聚合物膜内，与SAPG-胰岛素竞争性结合刀豆球蛋白A的糖基结合位点，使部分SAPG-胰岛素从聚合物膜中扩散出来，引起环境中葡萄糖浓度的降低，药物的释放速度依赖于外界葡萄糖的浓度。
2.2 氧化还原响应
目前，该领域主要集中于利用二硫键对还原性分子谷胱甘肽的响应性进行微粒系统设计。谷胱甘肽（GSH）是细胞中含量最大的巯基化合物，也是生物化学反应中的重要还原剂。细胞内浓度（0.5～10 mmol·L-1）是细胞外浓度（2～20 μmol·L-1）的20应答式释药系统构建方法的进展由提供海量免费论文范文的www.udooo.com,希望对您的论文写作有帮助.0倍以上，细胞外浓度不足以还原二硫键。另外，肿瘤组织细胞比正常组织细胞缺氧，更具有还原性环境，故为抗癌药靶向胞内应答式释放提供了一种理想释药机制。以聚乳酸（PLA）与甲氧基聚乙二醇（mPEG）通过二硫键聚合制备紫杉醇双亲性纳米微粒。研究表明，该微粒在GSH溶液中表现出很好的释放性能，释放速率与GSH 的浓度成正比。人肺癌细胞（A549）、人乳腺癌细胞（MCF-7）、人宫颈癌细胞（Hela）3种细胞对该微粒均有良好的胞吞作用，同时该微粒的细胞相容性较好，细胞毒性较低，提示该响应性载体可作为抗癌药物胞内应答式释放的理想载体[26]。2.3 靶分子响应
理想的应答式释药体系不但要求能根据病灶部位生物学微环境变化制约药物释放，而且要求靶向于病变组织或细胞，据此，将靶分子（能特异识别细胞表面的受体分子）通过化学键接到载药体系上，可实现上述目的。通常，所选靶分子须对目标细胞表面受体有高度选择性，且所选细胞受体应为某种疾病细胞表面特异地过表达。目前，靶分子主要有以下4种[27-29]：单克隆抗体或抗体片断；小分子蛋白/类抗体，包括融合蛋白（fusion proteins），Avimers，亲和蛋白等；Aptarmers，即短单链DNA或 RNA；其他受体识别配体，如生长因子、叶酸、铁传递蛋白（Tf）、RGD短肽等。Diwan等[30]以消炎痛为模型药物，首次将叶酸通过CDI连接到G4-PAMAM 超支化化合物的表面氨基上，实现了抗风湿药物在感染组织的靶向传输，为应用叶酸结合的药物载体对抗风湿药物应答式传输提供有益参考。2.4 分子印迹响应
生物传感器的核心技术是配体-受体作用，故分子印迹响应技术可作为药物应答式载体用于生物传感器中的识别元件。分子印迹是近年发展迅速的能在聚合物基质上制造人工识别位点的有效策略。其通过将带有官能团的单体，交联剂与模板（识别目标）预先形成复合物后原位聚合，形成交联体系，再将模板从体系移去，留下具有分子识别能力的空穴，所得分子印迹聚合物具有能与天然产物相比拟的亲和常数，且可根据选择不同官能化单体，交联剂和模板，制备具有不同识别靶向的聚合物[31-34]。研究者以皮质醇分子为模板，二羟基乙基异丁烯酸为载体分子，制得印迹水凝胶，可吸收大量甾酮，甾酮在水中释放很慢，而在皮质醇分子存在下释放迅速。该体系可用于甾类和多肽分子的应答式释药。3 应答式释药技术用于中药制剂的探讨
“择时服药”是中医治疗特色，具有悠久历史。其思想内涵在“阴阳学说”、“五脏应时理论”、“子午流注学说”中均有体现。强调需依据四时寒热变化、人体昼夜阴阳消长、五脏应时及人体自身规律临证施药，与化药应答式释药系统的设计理论有相同之处。然而限于当时制剂技术，未能在制剂应用上充分体现“因时制宜”的施药思想，故引入、借鉴现代化药应答式释药技术，研究其在中药制剂研究过程中适宜性的基础研究，探寻适宜于中药应答式释药体系，对中药应答式释药体系的设计与相关技术的开发具有重要理论和现实作用。然而，中药成分复杂，剂量较大，给中药应答式释药体系研究带来一定困难。目前在中药领域尚未有应答式释药系统相关制剂上市，相关研究报道也较少。其中将单一有效成分制成应答式释药系统的有盐酸青藤碱、苦参素、丹参酮A、灯盏花素等，涉及中药复方的仅有大川芎方、复方丹参方、精制冠心方、附子理中方及六味地黄方[35-41]等。多数研究集中在多层膜崩解型、渗透压调节型、pH敏感性等类型研究，其筛选和评价指标多仅限于某单一有效成分，未考虑其他成分的释放情况。Zhang等[42]依据冠心病通常在凌晨3：00—5：00时为发作高峰期的特点，以CCNa为膨胀层，EC为控释膜，乳糖为致孔剂，HPMC为最外黏附层。采用3层衣膜包衣策略制备复方丹参粘附脉冲微丸。在模拟人体内胃肠道pH变化条件下时滞达到4.5 h，时滞后
1.5 h累积释药80%以上的脉冲释药效果。
由于中药制剂多以中药有效部位、有效部位群或复方混合提取物为原料入药，来源药物从化学组成上是多个成分以一定配伍结构构成的组分群，从而与成分单一、明确的化药原料形成本质区别，导致化药应答式释药系统并不能完全适宜于中药应答式释药系统的研究。然而与此形成鲜明对比的是，纵观各类文献，发现已有中药应答式释药系统研究无论是剂型选择、释药原理、制备策略（应答式释药技术、处方筛选），还是释药性能评价（评价指标、策略）都基本参照化药研究思路和策略，从组分群中个别成分性质出发进行研究，难以真实表达中药组分群的整体特征，成为制约中药应答式释药系统发展的瓶颈理由。因此，只有深入到中药组分群内部，明确组分群中各组分的释药性能特征，揭示组分群中分子间相互影响，才能从整体上把握影响中药组分群释药性能的关键机制，从而为创新中药应答式释药系统研究思路和策略提应答式释药系统构建方法的进展论文资料由论文网www.udooo.com提供,转载请保留地址.供科学依据，推动中药应答式释药系统实现突破性发展。同时，有必要开展中药组分群与应答式释药系统的关键工艺和技术、辅料匹配性研究。参考既往学者相关研究工作，结合本课题组研究基础，本课题组认为中药应答式释药系统的研究思路可概括为：释药系统的基础研究，即研究组分的物理药剂学性质、生物药剂学性质及ADME 性质；释药系统的设计，即依据中医“择时给药”理论、“证-方-剂”对应思想及现代时辰药理学理论，在全面把握临床治疗疾病的作用特点、中药活性物质的理化性质、生物药剂学性质的基础上，结合现代应答式释药系统技术与理论进行设计；释药系统的制备体系研究。①选择其不同性质组分为探针分子，从单体成分→有效部位→组分群3层次研究应答式释药技术、辅料对探针分子的释药行为及分子间的相互影响，以整体把握中药组分群应答式释药行为的共性特征；②研究辅料对探针分子的吸附行为，相容行为及辅料与其相容后理化参数变化等，以表征该类组分对辅料结构及性能的影响并从分子作用水平，阐明基于应答式释药中药组分群与应答式释药技术及响应辅料间匹配关系内涵；③针对各组分的性质及组分与响应辅料的匹配性，采用多元化制剂技术修饰其性质缺陷，如本课题组针对物理性质差异大的中药活性成分在膜控释放中释放度差异大、易导致膜破裂的难点，采用表面改性技术使中药活性组分物理性质趋同，提高释放的同步性并采用复合膜制备技术，提高膜的韧性，形成了多组分膜控释放技术，针对中药难溶性组分群，采用雾化沉积分散技术调节其释药行为，提高了难溶性组分群的溶解性和生物利用度；评价体系的研究，多组分、多成分是中药的一大特点，针对中药多组分的复杂性，本课题组借鉴多元校正灰色分析计量原理，创新性地提出了基于“物质粗糙集”的中药复方应答式释药系统随方同步/异步释放行为评价模式，以合理评价制剂释放过程复方化学物质总量的动态变化特征，力求从整体角度对其释放行为特征进行评价。目前本课题组已将该研究思路用于复方丹参方和大川芎方等应答式释药系统的研究，相关详细研究结果另文报道。
4 结论
应答释式释药系统研究无论从理论角度还是从实际应用角度来看都有非常重要的作用。虽然已有部分脉冲制剂上市，但大部分仍仅处于实验室阶段，尤其是内调式释药系统生物分子识别响应材料的开发，响应机制的探讨及中药应
图1 中药应答式释药系统研究构建思路图
Fig.1 An idea of constructing Chinese medicine responsive drug delivery system
答释式释药系统方面研究薄弱。同时由于受食物、体内外模型的选择、人与实验动物胃肠道结构差异的影响，体内外相关性尚难以尽如人意。这些理由有待于中药制剂、高分子科学、生物医学和智能系统等多学科领域的研究者共同合作解决。[参考文献]
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Advance in studies on establishment methods of
responsive drug delivery system
WANG Fang ZHENG Qin WU Zhen-feng YUE Peng-fei HU Peng-yi XUE Xin YANG Ming
（1.Key Lab of Modern Preparations of Traditional Chinese Medicine under Ministry of Education，
Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchan应答式释药系统构建方法的进展相关范文由写论文的好帮手www.udooo.com提供,转载请保留.g 330004， China；
2.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China）
[Abstract] Responsive drug delivery system can release drug at specific time and sites， and effectively overcome the drug resistance of organis.With such advantages as drug protection， local targeting， inhibition of enzymatic activity， memory and expression， it has good prospect of application.So far， many chemical preparations he been launched in the market.This article mainly summarizes the advance in studies on establishment methods of responsive drug delivery system， while proposing research ideas for the traditional Chinese medicine component-based responsive drug delivery system according to the multi-component， multi-link and multi-target characteristics， in the expectation of providing reference and thought for the development of the drug delivery system.
[Key words] responsive drug delivery systems； biological rhythm； externally regulated drug delivery； self-regulated drug delivery； pulsed drug delivery； components of traditional Chinese medicine
doi：10.4268/cjcmm20132202
[责任编辑 曹阳阳]