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摘要：背景：血管紧张素（Angiotensin，Ang）Ⅱ作为肾素血管紧张素系统（Renin-angiotensin system，RAS）的主要功能组分，扮演着促肝纤维化进展的角色；血管紧张素转换酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）是推动AngⅡ生成的关键酶，而ACE2可裂解AngⅡ生成Ang-(1-7)，负向调节AngⅡ的作用；AngⅡ可推动瘦素和抑制脂联素的生成，而瘦素和脂联素分别具有促和抗纤维化的作用。目的：（1）本探讨利用高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcohopc steatohepatitis，NASH）伴肝纤维化大鼠模型，探讨ACE抑制剂福辛普利对肝纤维化的作用。（2）探讨福辛普利对NASH伴肝纤维化大鼠ACE2，瘦素和脂联素表达的影响。策略：40只雄性SD大鼠，随机分成4组，每组10只：正常对照组（NC组，普通饮食+生理盐水1mL灌胃）、模型组（HC组，高脂饮食+生理盐水1mL灌胃）、药物对照组（NF组，普通饮食+福辛普利3.6mg/kg/d灌胃）和药物干预组（HF组，高脂饮食+福辛普利3.6mg/kg/d灌胃）。24周后处死所有大鼠。（1）测体重和肝湿重，并计算肝湿重/体重比值；（2）肝组织病理学形态检查，分别做HE染色和Masson染色，行非酒精性脂肪性肝病活动度积分（NAFLD activityscore，NAS）和肝纤维化分期；（3）检测肝功，血脂和空腹血糖（fastingblood glucose，FBG），采取放射免疫法测定血清胰岛素浓度，并计算胰岛素抵抗指数；（4）采取酶联免疫吸附测定法（Enzyme-pnked immunosorbent assay，ELISA）测定血清ACE2、AngII、Ang-(1-7)、瘦素、脂联素、透明质酸（Hyaluronic acid，HA）和转化生长因子（Tranorminggrowth factor，TGF）-β1浓度。（5）RT-PCR检测肝组织中ACE2、瘦素和脂联素mRNA转录水平以及白色脂肪组织中的瘦素和脂联素mRNA转录水平。（6）Western blotting检测肝组织ACE2、胶原蛋白I和α-平滑肌动蛋白（α-A）蛋白的表达。结果：（1）与HC组比较， HF组大鼠肝湿重（32.61±8.65vs23.42±4.28，P 0.05）和肝湿重/体重比值（0.050±0.004vs0.042±0.004，P 0.05）显著降低，体重变化无显著差别（643.60±134.34vs553.00±63.41，P0.05）。（2）与HC组比较，HF组大鼠肝细胞脂肪变性（2.85±0.24vs1.40±0.52）、炎症浸润（2.25±0.64vs1.20±0.26）、NAS（5.85±1.31vs3.00±0.82）和纤维化分期（3.80±0.75vs2.05±0.60）评分显著降低，P值均小于0.05，气球样变差别无显著性（0.75±0.59vs0.40±0.39，P0.05）。（3）与HC组比较，HF组大鼠血清ALT（91.30±30.71vs50.20±12.13）、ALP（243.00±77.23vs161.30±37.16）、TG（2.25±0.31vs1.09±0.34）、TCHO（3.12±0.50vs2.48±0.36）、LDL（1.53±0.31vs1.16±0.13）、FFA（0.96±0.06vs0.56±0.13）、胰岛素水平（21.62±5.78vs14.13±3.26）和胰岛素抵抗指数（11.29±3.67vs5.77±1.76）显著降低，P值均小于0.05；而GGT、TBA和FBG变化无显著差别，P值均大于0.05。（4）HC组大鼠血清中ACE2、AngⅡ和Ang-(1-7)的水平均显著高于NC组，P值均小于0.05；与HC组比较，HF组大鼠血清AngⅡ（0.39±0.10vs0.12±0.13）的水平显著降低，血清ACE2（12.15±4.83vs22.65±5.65）和Ang-(1-7)（0.67±0.18vs1.58±72）水平显著升高，P值均小于0.05。（5）与NC组比较，HC组大鼠血清瘦素和瘦素/脂联素比值（L/A）比值显著升高（P 0.05），而脂联素水平显著降低（P 0.05）；与HC组比较，HF组大鼠血清瘦素水平（130.61±35.56vs31.74±36.35）和L/A（25.07±13.41vs1.67±2.07）显著降低，脂联素水平（5.97±2.19vs21.60±8.43）显著升高，P值均小于0.05。（6）HC组大鼠血清HA和TGF-β1显著高于NC组，P值均小于0.05；与HC组比较， HF组大鼠血清HA（165.72±29.13vs90.13±27.42）和TGF-β1（125.95±8.23vs72.55±23.25）水平显著降低，P值均小于0.05。（7）RT-PCR检测，HC组大鼠肝组织ACE2mRNA表达显著高于NC组（P0.05）；与HC组比较，HF组大鼠肝组织ACE2mRNA表达水平显著升高（P0.05）。（8）与NC组比较，HC组肝组织瘦素mRNA表达水平显著升高，脂联素表达水平显著降低，P值均小于0.05；与HC组比较，HF组大鼠肝组织瘦素mRNA表达水平显著降低，脂联素mRNA表达水平显著升高，P值均小于0.05。（9）与NC组比较，HC组白色脂肪组织瘦素mRNA表达水平显著升高，脂联素表达水平显著降低，P值均小于0.05；与HC组比较，HF组大鼠白色脂肪组织脂联素mRNA表达水平显著升高（P 0.05），瘦素表达差别无显著作用（P0.05）。（10）Western blotting检测，与NC组比较，HC组大鼠肝组织ACE2、胶原蛋白I和α-A蛋白表达水平都显著升高，P值均小于0.05；与HC组比较，HF组大鼠肝组织ACE2蛋白的表达水平显著升高，胶原蛋白I和α-A蛋白表达水平显著降低，P值均小于0.05。结论：（1）本探讨通过高脂饮食，成功构建NASH伴肝纤维化的大鼠模型。（2）福辛普利可显著改善NASH大鼠胰岛素抵抗、肝脂肪变性和肝纤维化。（3）福辛普利可升高NASH大鼠肝ACE2的表达。福辛普利可能通过增加NASH大鼠血清和肝ACE2的表达，降低AngⅡ的生成，进一步下调瘦素和上调脂联素的表达，以而延缓肝纤维化的进展。关键词：非酒精性脂肪性肝炎论文肝纤维化论文血管紧张素转换酶2论文瘦素论文脂联素论文
英汉缩略语名词对照5-8
摘要8-12
ABSTRACT12-17
前言17-20
1 材料与策略20-36
2 结果36-48
3 讨论48-54
全文总结54-55