摘要：背景：乙型肝炎病毒感染呈全球性分布，慢性乙型肝炎是全球十大死亡理由之一。我国是HBV感染的高发区。据统计，全世界每年死于HBV感染相关性疾病的大约100万人。目前，对HBV的感染己经采取了较好的预防措施，但仍有着大量的CHB病人，有效制约HBV感染仍是我们的艰巨任务。CHB治疗最重要的是抗病毒治疗：包括干扰素、核苷和核苷酸类似物。因干扰素的运用有一定限制[1]，核苷和核苷酸类似物由于安全性较好、适应证较广且服用方便等优点，在临床得以广泛运用。阿德福韦酯由美国Gilead SciencesIn公司研制，于2002年9月被美国FDA批准上市。替诺福韦酯于2001年10月被美国FDA批准上市。2008年被批准用于治疗慢性乙型肝炎。目前，替诺福韦酯尚未在我国上市，处于Ⅲ期临床试验中。目的：目前，国内关于阿德福韦酯、替诺福韦酯抗病毒的疗效与血药浓度之间是否有关的探讨较少，本实验中我们采取LC-MS/MS技术监测患者血浆中阿德福韦、替诺福韦的血药浓度：谷浓度，利用统计学浅析策略比较：阿德福韦酯、替诺福韦酯的疗效与谷浓度之间是否有着一定联系；同种药物之间的谷浓度是否有着个体差别（例如性别、年龄、体重、体表面积、体重指数等）；临床观察到的个别患者出现的耐药或病毒学应答不佳是否与谷浓度有关。为临床治疗提供一定参考。策略：本次探讨为双模拟、双盲、随机、活性药物对照探讨，将入组的24例核苷和核苷酸类似物初治的CHB受试者，按1:1随机分入TDF300mg/d组和ADV10mg/d组。入选后受试者将在初期12周治疗期间每4周进行一次常规的疗效和安全性评估，此后每12周一次，总计48周。监测肝功能、乙肝病毒标志物、HBV DNA定量，同时以LC-MS/MS技术为平台，监测24例患者在六个时间点的谷浓度，经软件浅析，比较阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗CHB药物的疗效与谷浓度之间是否有着相关性。结果：1.经过阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗截止至36周和48周时，ALT、AST等肝功能指标均显著下降，且已全部降至正常，ALT、AST复常率均为100%。HBVDNA定量也呈显著下降走势，治疗至36周和48周时，HBV DNA水平与基线相比均显著下降，在36周和48周时两组药物之间HBV DNA水平的比较均有统计学差别（p=0.04和p=0.02）。治疗截止至36周，ADV、TDF治疗组分别有3位（25%）、7位（58.33%）患者的HBV DNA水平低于检测限以下（20IU/mL），两种药物之间比较无统计学差别（p=0.21）。截止至48周时，ADV、TDF治疗组分别有3位（25%）、10位（83.33%）患者的HBV DNA水平低于检测限以下（20IU/mL），两种药物之间比较有统计学差别（p=0.01）。2．阿德福韦酯基线时，HBeAg阳性者有7例，截至48周时，无一例发生血清学转换，而替诺福韦酯基线时，HBeAg阳性患者有8例，截止到48周时，有3例转阴(1例是在12周转阴，2例是在24周转阴)，HBeAg血清学转换率为37.5%，两组HBeAg血清学转换率比较无统计学差别（p=0.2）。3．阿德福韦酯、替诺福韦酯谷浓度与年龄无相关性，与性别有相关性，女性患者体内谷浓度普遍高于男性。阿德福韦酯谷浓度与体重、体重指数、体表面积无相关性，替诺福韦酯服用至4周时谷浓度与体重、体重指数、体表面积呈显著负相关，其余几个时间点无相关性。4.阿德福韦酯、替诺福韦酯各个时间点的ALT、AST复常与未复常患者之间的谷浓度比较均无统计学差别。5.阿德福韦酯治疗组，HBV DNA＜1000IU/ml和≥1000IU/ml谷浓度各个时间点比较除24周有统计学差别（p=0.02）外，其余各时间点比较均无统计学差别。HBV DNA＜20IU/ml组和≥20IU/ml组谷浓度在各个时间点比较均无统计学差别。替诺福韦酯治疗后HBV DNA＜1000IU/ml和≥1000IU/ml谷浓度在各个时间点比较8周具有统计学差别（p=0.03），24周、36周差别具有边缘显著性（p=0.06，p=0.08），12周无统计学差别。但应答者谷浓度平均值在各个时间点均高于无应答者。HBV DNA＜20IU/ml和≥20IU/ml谷浓度在各个时间点比较均无统计学差别。但替诺福韦酯组应答者谷浓度平均值在各个时间点均高于无应答者。6.替诺福韦酯治疗至48周时，血清学转换者与未转换者谷浓度比较有统计学差别（p=0.01），24周、36周时比较无统计学差别。但三个时间点血清学转换者谷浓度平均值高于未转换者。将TDF组治疗截止至48周时，分为血清学转换者（n=3）与未转换者（n=5）两组，比较两组在各个时间点谷浓度差别。血清学转换者与未转换者谷浓度比较在4周、12周、48周有统计学差别，其他各时间点虽无统计学差别，但所有时间点好转组谷浓度平均值均高于未好转组。7.阿德福韦酯治疗至48周时组织学应答好转组与未好转组在各个时间点的谷浓度比较无统计学差别，但是在各个时间点，好转组的谷浓度平均值除4周外均高于未好转组。替诺福韦酯治疗至48周时，组织学好转组与未好转组在各个时间点谷浓度比较无统计学差别。但好转组谷浓度平均值均高于未好转组。8.阿德福韦酯、替诺福韦酯个别出现病毒学应答不佳或病毒学反弹的患者，谷浓度较自身其他时间点更低。结论：1．阿德福韦酯、替诺福韦酯在改善肝功能指标ALT、AST上均有很好效果。替诺福韦酯相较于阿德福韦酯，病毒学应答效果更好，血清学转换率更高，治疗CHB的疗效更加显著。2.阿德福韦酯、替诺福韦酯谷浓度与年龄无相关性，与性别有一定相关性，女性患者体内谷浓度较男性普遍更高，女性患者可能更利于药物在体内的吸收。阿德福韦酯谷浓度与体重、体重指数、体表面积无相关性，替诺福韦酯谷浓度可能与体重、体重指数、体表面积三要素之间有着一定联系，体重越重、体重指数越高、体表面积越大的患者体内药物谷浓度相对越低，考虑在药物剂量许可范围内，对于上面陈述的患者可酌情将药物加量。3.阿德福韦酯治疗CHB的临床疗效中，组织学应答与谷浓度可能有关，其他与谷浓度高低可能无关。替诺福韦酯治疗CHB的临床疗效与谷浓度有一定相关性，对于临床疗效不佳的患者可在剂量许可范围内酌情增加药物剂量。且两种药物谷浓度越低，可能越容易导致治疗病毒学应答不满意或出现病毒学耐药，可临床监测谷浓度在患者治疗历程中的动态变化，可能对疾病治疗提供一定参考。关键词：慢性乙型肝炎论文血药浓度论文谷浓度论文液相色谱-串联质谱联用论文
前言4-6
中文摘要6-9
Abstract9-16
第1章 综述16-23
1.1 药物与血药浓度之间联系16-19
1.2 慢性乙型肝炎和阿德福韦酯、替诺福韦酯概述19-22
1.2.1 慢性乙型肝炎概述19
1.2.2 阿德福韦酯、替诺福韦酯概述19-21
1.2.3 阿德福韦酯、替诺福韦酯与其他药物相互作用21-22
1.3 小结22-23
第2章 材料与策略23-36
2.1 探讨对象及样本采集23-26
2.1.1 探讨对象来源与分组情况23
2.1.2 探讨对象入选和排除标准23-26
2.2 实验试剂、仪器及器材26-36
2.2.1 主要实验仪器26
2.2.2 主要实验试剂26-27
2.2.3 储备液、标准系列溶液的配制27
2.2.4 血浆样品处理27
2.2.5 实验条件27-28
2.2.6 提取回收率与精密度、准确度试验28-32
2.2.7 策略专属性、标准曲线、基质效应32-35
2.2.8 统计学处理35-36
第3章 结果36-51
3.1 探讨对象基线的一般信息和临床特点36-37
3.2 阿德福韦酯、替诺福韦酯临床疗效37-38
3.2.1 阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗后生化学应答比较37
3.2.2 阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗后病毒学应答比较37-38
3.2.3 阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗至 48 周时血清学应答比较38
3.3 阿德福韦酯、替诺福韦酯谷浓度与一般信息的相关性38-40
3.3.1 阿德福韦酯谷浓度与一般信息的相关性38-39
3.3.2 替诺福韦酯谷浓度与一般信息的相关性39-40
3.4 阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗后临床疗效与谷浓度联系40-51
3.4.1 阿德福韦酯治疗后临床疗效与谷浓度联系40-44
3.4.2 替诺福韦酯治疗后临床疗效与谷浓度联系44-51
第4章 讨论51-57
4.1 阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗 CHB 的疗效比较51-52
4.2 阿德福韦酯、替诺福韦酯各自谷浓度与一般信息的相关性52
4.3 阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗后临床疗效与谷浓度联系52-57
4.3.1 阿德福韦酯治疗后临床疗效与谷浓度联系52-54
4.3.2 替诺福韦酯治疗后临床疗效与谷浓度联系54-57
第5章 结论57-58
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