上皮化生哲学与其意义

【摘要】上皮化生是人体最常见的适应性改变，其细胞形态与功能已经发生质变，甚至发生癌变。从哲学观点看，虽然其发生是内外因协同作用的结果，但吸烟及胆汁反流等外因刺激才是其始动因素，这在医疗实践中必须引起高度重视。
【关键词】上皮化生;哲学思考
【中国分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0001-02
适应是一种基本的生物学现象。通常是指，生物体常常受到各种各样的刺激，只要这些刺激不威胁到机体的生命，它仍能够在其生活环境中生存。具体到由细胞组成的组织或器官的适应，是指在内外环境中各种有害因子的作用下，组织或器官产生的非损伤性应答反应，表现为萎缩、肥大、增生和化生。其中，化生（metaplasia）是一种非常常见的适应反应。国内外的权威专著以及大学教科书都有化生的经典定义。它是指一种分化成熟的组织细胞转化为另一种分化成熟的组织细胞的过程(1)。那么，一种分化成熟的组织细胞为何要转化为另一种分化成熟的组织细胞？如何转化为另一种分化成熟的组织细胞？常见的转化有哪些类型？这种转化有何临床意义？本文拟从哲学角度初步分析这一问题，认识化生发生的机理，从而防止不利因素以保护机体健康。

一、化生的常见类型

根据上述化生的定义，一种分化成熟的组织细胞可以转化为另一种分化成熟的组织细胞。人体内最常见的化生是上皮间化生（interepithelial metaplasia），是指由一种分化成熟的上皮细胞转变为另一种分化成熟的上皮细胞。上皮化生常常发生在气管，食道和宫颈。气管为黏膜上皮，由检测复层纤毛柱状上皮细胞组成，常常化生为鳞状上皮；宫颈的粘液上皮细胞常化生为鳞状上皮；而食道的鳞状上皮细胞则化生为腺上皮。间叶组织间也可发生化生，例如，骨化性肌炎时，肌肉组织内可出现骨组织。总之，都是从一种分化成熟的组织细胞变为另一种分化成熟的组织细胞（1）。那么，上皮细胞与间叶细胞间能否化生呢？从经典的概念出发回答是否定的，但广义上讲，不但可能，而且这一问题还非常重要，属于上皮-间叶的转化问题（epithelial-mesenchymal tranormation, EMT），是当今研究的热点问题之一,具有重要的理论与临床意义（2）。例如，快速进行性肾炎是肾小球肾炎的一种，其特征改变为肾小球大量新月体形成，即由包曼氏囊的上皮细胞转化为纤维性细胞，肾脏的功能严重受损（3）。反之也存在(4)。还有，肿瘤组织中是否存在化生？按照上述化生的经典定义，回答是否定的。但是，广义上讲，肿瘤组织内也存在化生。例如，人类常见的上皮性恶性肿瘤乳腺癌，其中可能见到骨肉瘤成分。由上可知，不论哪种化生，从哲学意义上讲，化生的细胞已经发生了质的变化，形态不同了，功能也不同了。尽管化生可发生在上述不同情况之下，但最常见的仍是上皮之间的化生。本文将以此为例讨论以下问题。

二、组织细胞为何要化生

如上所述，化生的细胞不但形态学与原来不同，而且功能也发生了变化，因此，我们称其发生了质变（qualitative change）。在哲学上，质变是事物根本性质的变化。任何事物的变化都是从量变开始的，量变不会永远维持下去，量变是质变的必要准备，只有当量的积累达到一定程度时，才会引起质变，变为另一种性质的事物。从人体出生直至长成成人后，原先固有的组织细胞为何要从根本性质上改变自己呢？这定有其原因。我们先以支气管黏膜的检测复层纤毛柱状上皮化生为鳞状上皮为例说明这个问题。正常时，支气管黏膜的检测复层纤毛柱状上皮细胞具有分泌粘液及清除尘埃的功能。当人体吸入清洁空气时，上述细胞不必分泌大量或较多粘液以实施清除功能。然而当吸烟时，多种刺激因素作用于纤毛柱状上皮细胞，久而久之，纤毛柱状上皮细胞必须改变自己的形态与功能，以便能经受住这种刺激。研究表明，支气管黏膜检测复层纤毛柱状上皮的鳞状上皮化生常常发生在长期吸烟的人群（1），显然这种变化与吸烟的长期刺激有关。在长期吸烟的刺激下，支气管黏膜的检测复层纤毛柱状上皮为了适应这种刺激，便转化为更能耐受刺激的鳞状上皮，因而耐受刺激的能力提高了，但其原有的功能却丧失了。同样，具有良好耐受性、以运输食物为主要功能的食道鳞状上皮细胞，当长期受到胃液及胆汁返流刺激时，会变为具有分泌及吸收功能的腺上皮（1）。如前所述，这种变化不是骤然发生的，而是渐渐完成的，体现了从量变到质变的发展规律。但是，从学的角度考虑，不能用人体的组织标本观察这种从量变到质变的连续过程。由上可见，组织细胞的化生，是外因长期作用下发生适应性反应的必然结果。但是，值得指出，外因并非一定是人体之外的因素。例如，胃液及胆汁的返流刺激，虽然胃液及胆汁存在于人体内，但对其作用的细胞而言已是外因了。

三、组织细胞如何化生

那么，诸如支气管黏膜从检测复层纤毛柱状上皮细胞化生为鳞状上皮细胞的这种质变是如何完成的呢？显然，从细胞形态来看，并没有直接转变的依据。是什么原因导致了这种质变？从哲学的观点看，外因是条件，内因是根据。在支气管黏膜的检测复层纤毛柱状上皮向鳞状上皮化生的过程中，吸烟及环境污染是外因；同样，当食道固有的鳞状上皮细胞向腺上皮化生时，胃液及胆汁反流刺激是外因；就两者而言，控制细胞表型的基因调控才是内因。然而应当注意的是，虽然吸烟、胃液胆汁反流是条件，但是，如果患者不吸烟或者胃液胆汁不反流，控制细胞表型的基因调控程序就不会被启动。在这里，条件起了始动作用。那么，控制细胞表型的基因作用于什么细胞呢？近年研究发现，干细胞（stem cell ）可能起着非常重要的作用。由于长期的慢性刺激，黏膜局部的上皮损伤是必然的，损伤后机体必须修复，谁来填补缺损，极可能是具有分化潜能的干细胞。研究资料推测，支气管黏膜的干细胞可能有两种来源：一种可能是来源于组织局部，另一种可能是来自骨髓动员（5）。不论哪种来源的支气管黏膜上皮干细胞，在到达损伤部位后，在修复微环境中细胞因子的作用下，细胞分裂增生以填补缺损，同时应当向固有黏膜分化。然而遗憾的是，修复微环境极可能受到吸烟或胃液胆汁反流的影响，因而调控因子也发生改变，致使干细胞发生重新编程（reprogramming），使得细胞增生与分化不能向固有方向进行，而发生了鳞状上皮化生，以能更好地耐受吸烟或胃液胆汁反流的刺激。初步研究表明，P63是调控鳞状上皮化生的关键基因（5）。P63是一种转录因子，与众所周知的肿瘤抑制蛋白P53的序列结构有高度同源性。免疫形态学研究表明，P63在支气管及宫颈黏膜化生的鳞状上皮细胞的胞核强阳性表达（6,7）。尚有研究资料表明，P63在维持鳞状表皮干细胞的潜在增生、分层及分化中具有重要作用（8）。另外，调控肠上皮化生的基因也有重要发现，其中，cdx1和cdx2在维持肠上皮的发生、分化以及表型中的作用甚为重要（5）。在成人，这两种蛋白只表达于小肠与结肠，而在正常的食道与胃黏膜不表达，而在肠上皮化生时，cdx1/2的表达显著上调。那么，为何上述调控基因在化生上皮中表达升高呢？我们不难推测，是外源性的慢性刺激如吸烟、胃酸及胆汁反流等引起的炎症反应，刺激了化生的微环境，触发了以上关键基因的表达以及相应干细胞的鳞状上皮化或肠上皮化。

四、化生的临床意义

前已述及，化生是机体对有害刺激的适应性反应，应当说其本意是积极的。我们仍先以支气管黏膜上皮的化生为例说明此问题。当支气管黏膜发生了鳞状上皮细胞化生后，鳞状上皮抗击外界刺激的能力显然比纤毛柱状上皮要强大得多，这是有利的方面。但是，我们不能忘记，本来没有鳞状上皮的支气管黏膜部分出现了鳞状上皮，它存在于本来不该存在的地方，其生活的微环境是不正常的，它的形态结构也完成不了分泌与排泄的相应功能。在这种情况下，化生的鳞状上皮一直经受着对其不利的慢性刺激，

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其内在的调控基因可以发生突变、癌基因活化或抑癌基因失活等紊乱，结果导致不可控制的细胞异常增生而最后发生肿瘤（9）。正因如此，原本不存在鳞状上皮细胞的肺脏，所发生的最常见的恶性肿瘤却是鳞状细胞癌，它占到所有肺脏恶性肿瘤的四分之一（wikipedia），在全球肺癌的发生率及死亡率已经处于恶性肿瘤的第一位。食道及宫颈腺上皮化生所致的腺癌也不在少数。因此，控制上述化生的临床意义是显而易见的。虽然化生发生的内因是细胞内的基因因素，但驱动内因的则是吸烟或胃液胆汁反流等有害外因的长期刺激。如上所述，胃液胆汁反流虽然是体内因素，但对食道鳞状上皮细胞而言已是外因。正常时，反流液体不存在于食道鳞状上皮的微环境中。
综上所述，上皮细胞化生是人体内最常发生的适应性反应，虽然对抵抗不利的外界刺激（外因）有一定积极意义，但长期的外因刺激却可导致细胞内部调控基因(内因)的紊乱从而导致肿瘤。由此可见，外因虽然是条件，但却至关重要，因此，必须引起足够重视,。患者自己能做的是，应当有意志而且也必须改变不良生活习惯（如戒烟）（同时，国家也正在积极治理环境污染），或者必须进行有效的临床治疗（如胃液胆汁反流），只有这样才能阻止对机体不利的上皮细胞间的化生，降低相应恶性肿瘤的发生率，这对社会、家庭及个人都是非常重要的。