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摘要：咳喘膏是目前临床常用于治疗单纯型慢性气管炎，喘息型慢性气管炎，哮喘(除心脏引起的)等症的外用中药复方制剂，以芥子、甘遂、延胡索、细辛、洋等中药与适当基质制成的中药复方制剂。由于中药复方制剂中化学成分复杂,成分间相互干扰大,有效成分不明确,并且进入体内后药物各成分经过吸收、代谢,可能发生生物转化,而不以原有形式有着,其间的历程复杂微妙,由此其药动学的探讨有别于化学药物药动学的探讨。近年来，对局部外用药或靶部位在皮肤的系统用药探讨，越来越多地关注药物的经皮药代动力学规律。一般采取以中药复方中一种或几种药理作用明确,结构已知的有效成分作为观测指标,通过化学浅析策略检测动物给药后,多个时间点的血清、尿液或其它组织液中指标成分的浓度,运用药动学计算公式对测得的药物浓度-时间数据进行处理,计算药动学参数,为其临床运用提供依据。东莨菪碱为咳喘膏中洋的主要成分，本课题以东莨菪碱为主要探讨对象，阐明咳喘膏经皮给药药代动力学行为。一、探讨目的：采取LC-MS/MS浅析策略联合微透析(microdialysis, MD)技术同步测定咳喘膏经皮给药后在皮肤和血液中规定时间点的东莨菪碱游离药物浓度，观察东莨菪碱在大鼠皮肤和血液的药代动力学变化特点。二、探讨策略：SPF级雄性SD大鼠，实验前18小时脱去腹部和颈部毛发。分别在大鼠的腹部裸露皮肤和颈部右静静脉植入微透析探针，局部给予东莨菪碱凝胶后采取MD技术对大鼠皮肤和血液同步取样，联合高效液相色谱质谱联用技术实时监测皮肤和血液中东莨菪碱的浓度变化，所得药物浓度数据用BAPP2.0软件处理。三、探讨结果：1、以稳定性和回收率两方面优化灌流速度和灌流液，最后选择pH7.4等渗磷酸盐缓冲液为最佳灌流液，灌流速度2μl/min。体外回收率的测定采取浓差法(增量法、减量法)、体内回收率的测定采取减量法。体外回收率实验结果显示：线性探针和同心圆探针增量法和减量法测定的回收率一致；回收率随灌流速度的增大而减小，探针的回收率与溶媒中东莨菪碱的浓度无关。体内线性探针和同心圆探针的回收率分别为(31.55±1.32)%和(19.06±2.00)%，东莨菪碱在线性探针和同心圆探针中回收率的变化基本保持稳定。本探讨提示MD技术可用于咳喘膏皮肤药动学探讨。2、咳喘膏经皮给药后在皮肤透析液中可检测到东莨菪碱的有着，但由于咳喘膏为复方制剂，东莨菪碱的含量很低，东莨菪碱的浓度在实验时间内均保持很低的浓度，不能完整的表达出咳喘膏经皮给药后在皮肤的药代动力学特点，由此本探讨中将单体东莨菪碱分离出来进行单体的经皮药动学探讨，作为咳喘膏复方制剂的经皮药动学探讨的代表药物。3、SD大鼠皮肤局部给药(0.5g/100g)于不同时间点皮肤进行微透析取样，用上面陈述的建立的LC-MS/MS策略测定血浆及皮肤组织微透析液中东莨菪碱的浓度，根据所得的药物浓度-时间曲线，采取非房室模型推算药物动力学参数。结果表明，SD大鼠局部给予东莨菪碱凝胶后皮肤和血液内药物浓度达峰时间分别为125min和140min，达峰浓度分别为(939.4±167.8)ng/mL、(84.4±4.5)ng/mL，随后均下降至一稳定浓度值给药后8小时，随后稳定缓慢下降。(AUCblood/AUCdermal)0-t的比值0.07,由于皮肤具有储库作用，皮肤内药物的平均滞留时间MRT(291.3±9.3)高于血液内的药物平均滞留时间(227.7±16.3)。四、探讨结论：MD技术具有良好的时间和空间分辨性，联合高效液相色谱质谱监测策略可以准确客观地反映药物在皮肤组织和血液中的药代动力学特点，是进行药动学探讨的良好工具。关键词：东莨菪碱论文经皮给药论文药代动力学论文LC-MS/MS论文MD技术论文
摘要6-8
Abstract8-11
前言11-14
第一部分 咳喘膏中有效成分东莨菪碱检测策略探讨14-30
一、材料与策略14-15
二、实验策略15-23
三、实验结果23-28
四、讨论28-30
第二部分 微透析技术联用 LC-MS/MS 法测定咳喘膏铁剂的经皮给药后东莨菪碱的体内药代动力学30-33
一、实验材料30-31
二、实验策略31
三、实验结果31-32
四、讨论32-33
第三部分 氢溴酸东莨菪碱凝胶的制备及体外透皮特性探讨33-39
一、材料与处方33-34
二、策略及结果34-37
三、体外透皮特性实验37-38
四、讨论38-39
第四部分 微透析技术联用 LC-MS/MS 法测定东莨菪碱凝胶局部给药后的体内药代动力学探讨39-46
一、实验材料39
二、试验策略39-41
三、实验结果41-44
四、讨论44-46
讨论46-48
全文总结48-49