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摘要：目的：探讨辛伐他汀对哮喘大鼠气道炎症和气道重塑的影响，揭示辛伐他汀对气道炎症、血管内皮生长因子（vascular endothepal growth factor，简称VEGF）及血管内皮生长因子受体2（Vascular endothepal growth factorreceptor2，简称VCGFR_2）的调节作用。策略：将40只健康清洁级SD大鼠（雄性，6周龄，体重130-150克），随机分成5组，分别为：正常对照组、哮喘组、S1组（辛伐他汀灌胃20mg/Kg）、S2组（辛伐他汀灌胃40mg/Kg）、S3组（辛伐他汀灌胃60mg/Kg）。哮喘组大鼠于实验第1、8天腹腔注射卵清蛋白(OVA）100mg和氢氧化铝100mg进行致敏；第15天起将大鼠置于非完全密闭的玻璃箱内雾化吸入OVA(OVA浓度由1%逐渐递增，每激发4次增加一次，分别为:1%、1.5%、2%、2.5%、3%),每次30min，隔日一次，共激发20次。S1、2、3组在雾化前30min进行辛伐他汀灌胃，余同哮喘组。正常对照组致敏和激发均利用生理盐水，余同哮喘组。末次激发后24小时后，用1%麻醉大鼠，运用动物肺功能仪检测大鼠肺功能；收集肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lage fluid，简称BALF），分别计算细胞总数和嗜酸性粒细胞总数；部分肺组织行病理切片，苏木精-伊红（hematoxypn-eosin，简称HE）染色；免疫组织化学法检测各组大鼠肺组织中VEGF及VEGFR_2的表达情况，并运用图像浅析软件测量VEGF及VEGFR_2相对表达强度；采取计算机图象浅析技术测定肺组织切片中的血管计数和支气管的管壁厚度；用酶联免疫吸附法（enzyme-pnked immunosorbent assay,简称ELISA）检测血清中白介素-4（IL-4）、干扰素-γ（IFN-γ）、VEGF的水平。结果：1、肺功能检测结果：5组大鼠基础气道峰值相比，差别无统计学作用（P0.05）。给予静脉注射乙酰胆碱后哮喘组、S1组、S2组和S3组气道压力峰值下降,正常对照组气道压力峰值无显著变化，差别具有统计学作用（P0.05）。2、肺泡灌洗液中细胞总数及嗜酸性粒细胞计数（×10~6/L）：哮喘组（32.55±3.2，7.78±0.95）高于其他四组；S1组（22.68±2.92，4.33±0.55）、S2组（16.93±2.70，2.67±0.56）和S3组（13.20±3.66，1.83±0.51），三组均高于正常对照组（9.49±2.84，0.83±0.42）；S1组高于S2组；S2组高于S3组；差别有统计学作用（P0.05）。3、病理结果：哮喘组大鼠肺组织可见大量的炎性细胞浸润、黏液分泌、杯状细胞增生、平滑肌细胞增生、血管增生、基底膜增厚、管壁厚度增加。运用辛伐他汀干预后能显著减轻上面陈述的的病理转变。4、图像浅析支气管管壁厚度及血管计数：哮喘组（96.71±5.54，23.13±1.89）较其他四组显著增加；S1组（86.57±6.79，18.50±0.93）、S2组（78.32±2.69，16.83±0.98）、S3组（69.08±7.02，15.17±0.75），三组均高于正常对照组（60.83±6.42，12.01±0.82）；S1组高于S2组；S2组高于S3组；差别有统计学作用（P0.05）。5、VEGF和XEGFR2免疫组织化图像的半定量浅析，以阳性表达的平均光密度值为统计量：哮喘组（0.37±0.02，0.41±0.03）显著高于其他四组；S1组（0.32±0.04，0.35±0.03）、S2组（0.27±0.05，0.30±0.03）、S3组（0.23±0.03，0.25±0.03），三组均高于正常对照组（0.19±0.04，0.20±0.02）；S1组高于S2组；S2组高于S3组；差别有统计学作用（P0.05）。6、ELISA法检测血清中IL-4、VEGF和IFN-γ的水平：IL-4、VEGF：哮喘组（475.71±55.56，48.20±5.23）显著高于其他四组；S1组（362.91±37.59，37.25±4.20）、S2组（284.62±34.15，30.27±2.91）、S3组（225.18±26.92，22.77±3.54）均高于正常对照组（174.34±40.64、14.94±3.18）；S1组高于S2组；S2组高于S3组；差别有统计学作用（P0.05）。IFN-γ：哮喘组（11.86±3.17）显著低于其他四组；S1组（22.11±4.82）、S2组（34.52±4.95）、S3组（44.70±4.16）均低于正常对照组（51.26±8.59）；S1组低于S2组；S2组低于S3组；差别有统计学差别（P0.05）。7、直线相关性浅析结果：血管计数与支气管管壁厚呈正相关（r=0.893，P0.01）；血清中IL-4与IFN-γ呈负相关（r=-0.867，P0.01）；肺组织中VEGF的表达与VEGFR_2、血管计数、支气管管壁厚度、血清中IL-4的表达呈正相关(r=0.859，P0.01；r=0.852，P0.01；r=0.858，P0.01；r=0.824，P0.01)，与IFN-γ呈显著负相关（r=-0.866，P0.01）。结论：1、通过抗原致敏和反复雾化激发，成功建立了具有气道炎症、气道高反应性和气道重塑特点的大鼠哮喘模型。2、哮喘组血清中的VEGF和肺组织中的VEGF及VEGFR_2表达显著升高，且肺组织中的VEGF与血管计数、支气管管壁厚度和血清中的IL-4呈正相关，与血清中的IFN-γ呈负相关，提示VEGF对哮喘的炎症因子具有介导作用，参与了哮喘气道炎症和气道重塑的进展历程。3、辛伐他汀通过升高IFN-γ，降低IL-4来调节Th1/Th2失衡，达到减轻气道炎症和气道阻力的作用。4、辛伐他汀通过影响VEGF和VEGFR_2的表达水平，来抑制哮喘气道炎症、气道重塑。5、辛伐他汀对哮喘的上面陈述的作用具有剂量相关性。关键词：哮喘论文气道重塑论文辛伐他汀论文Th1/Th2论文IL-4论文IFN-γ论文VEGF论文VEGFR_2论文
摘要4-7
ABSTRACT7-11
前言11
材料与策略11-16
结果16-19
附图19-32
附表32-35
讨论35-39
结论39-40