摘要：背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以不完全可逆的气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病，具有异质性,由此评估气道的病理生理变化至关重要。痰诱导是一项无创技术，对于评估COPD急性加重期患者气道炎症细胞分布及炎症介质表达是一个有用的工具。然而，诱导痰历程中，吸入高张盐水可能导致气道痉挛反应，由此有必要首先评估COPD急性加重期患者痰诱导的成功率和安全性。进一步基于炎症细胞比例不同对AECOPD患者进行亚型分类，并观察各亚型之间临床特点、功能性转变、炎症介质表达、药物影响以及预后的差别，以而探讨AECOPD发病细胞学机制。目的：明确痰诱导历程中引起肺功能下降因素，建立修正案例保证成人AECOPD患者在进行痰诱导历程的有效性和安全性。发现AECOPD新的亚型之间的异质性，以一个新的视角探讨AECOPD的发生机制，指导临床决策和评估预后。策略：1.根据修正案例在吉大二院呼吸科随机对83例AECOPD患者和26例健康志愿者进行痰诱导、痰涂片、炎症细胞分类计数，并留取痰上清标本。观察在诱导历程中肺功能下降程度和诱导的成功率，利用多元线性回归模型预测诱导痰历程中影响FEV1下降因素。2.浅析健康对照组炎症细胞分布，确定中性粒细胞和嗜酸粒细胞95%结点值。并根据结点值对COPD急性加重期患者进行亚型分类。3.记录AECOPD患者临床资料,根据炎细胞分类计数确定分型，所有参加者接受肺功能、肺CT、6分钟步行试验检查以及BODE评分、CCQ评分、病原学检查以及临床常规辅助检查，并留取血清标本。4．通过ELISA策略进行血清及痰上清中经典炎症介质表达水平检测，包括血清淀粉样蛋白A（SAA）、C反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）和基质金属酶9（MMP-9）。比较实验组与对照组间临床特点及炎症介质表达差别。比较各亚型之间临床资料、肺功能、BODE评分、住院时间、炎症介质表达水平以及预后差别。5.12-14个月后再次进行临床稳定期的评估。包括肺功能、6分钟步行试验及BODE评分及常规检验，同时再次行痰诱导，复查分型及血、痰中炎症介质表达。6.浅析急性加重期和稳定期炎症分型变化，同时比较前后临床特点、肺功能指标、BODE评分及介质差别。结果：1.安全性有效性评估：采取修正案例对AECOPD患者进行痰诱导是安全的，并具有很高的成功率。所有AECOPD患者都有中度至极重度气道阻塞，超过80%的患者成功地完成了痰诱导。在痰诱导历程中测定第一秒用力呼气容积（FEV1）下降百分比，各亚组GOLD II、III、IV级及对照组分别为1.2(0.5-3.3)、2.3(1.3-3.2)、5.2(3.3-8.6)及1.4(0.5-3.2)。随着GOLD分级的增加，患者FEV1(%)下降更加显著(P 0.05)。仅1例GOLD III级患者FEV1（%）下降20%。FEV1(%)下降值在痰诱导历程中第二阶段最显著（即吸入盐水1.5分钟后），并且这一阶段的下降值与最后阶段（累计吸入盐水15.5分钟后）呈显著相关(r=0.589; P=0.01)。2.影响痰诱导安全性的因素：利用多元线性回归模型预测诱导痰历程中影响FEV1下降因素。高年龄（r=0.25,P=0.04）、低FEV1预计值百分比(r=-0.31,P=0.01)可以预示吸入盐水后肺功能会有显著下降。平素口服药物，包括长效β受体激动剂(r=-0.15,P=0.06)、氨茶碱(r=-0.21,P=0.08)，是肺功能下降的较弱预测因子。3.亚型确定及分级：健康对照组痰中炎症细胞分布的95%结点结果：中性粒细胞为61%，嗜酸粒细胞为2.5%。实验组根据炎细胞计算结果进行分类：1、嗜酸性粒细胞型COPD：嗜酸性粒细胞超过2.5％；2、中性粒细胞型COPD：中性粒细胞超过61％；3、粒细胞缺乏型COPD：嗜酸性粒细胞低于2.5％且中性粒细胞低于61％；4、混合性粒细胞型COPD：嗜酸性粒细胞超过2.5％并且中性粒细胞超过61％。AECOPD患者痰中炎性细胞分型情况，83例患者中粒细胞缺乏型32例（39%）、中性粒细胞型36例（43%）、嗜酸粒细胞型10例（12%）、混合性粒细胞型5例（6%）。实验组患者GOLD分级均为Ⅱ级至Ⅳ级，其中，粒细胞缺乏型GOLDⅡ级15人、Ⅲ级16人、Ⅳ级1人；中性粒细胞型GOLDⅡ级4人、Ⅲ级26人、Ⅳ级6人；嗜酸粒细胞型GOLDⅢ级7人、Ⅳ级3人；混合性粒细胞型GOLDⅢ级1人、Ⅳ级4人。4．新分型的临床特点和炎症介质表达的异质性：与对照组比较，实验组有较低的体重指数和较差的肺功能指标，并且痰上清和血清中MMP9、CRP、IL-6和SAA表达显著增高（P 0.05）。实验组内炎性细胞分型4组间比较，混合性粒细胞型BODE评分最高(8.0±1.58)，FEV1占预计值(%)最低(22.8±5.0)，最高的痰中炎症细胞计数，更长的住院时间，以及更高的炎症介质表达。痰上清中MMP9、IL-6和CRP在四组亚型中表达也显著不同，其中混合型表达最高，中性粒细胞型其次。血清中SAA、IL-6和CRP在四组亚型中表达比较有显著差别，其中混合型表达最高，中性粒细胞型其次。另外，83%的中性粒细胞型患者痰培养显示有着细菌感染，这些患者对于标准治疗案例疗效差、缓解时间和住院时间显著延长。5．新分型的稳定性与病情预后差别：83名患者中的61人进行了约14个月的随访，以急性加重期至稳定期，痰炎细胞亚型分类具有稳定性，Kappa统计值(95%可信区间)为0.87(0.76-0.98)(P 0.01)。在稳定期对不同类型的病人浅析显示BODE评分和GOLD分级都有显著降低，提示在稳定期患者临床症状及功能显著恢复。但是，中性粒细胞型和混合细胞型患者仍有较差的肺功能和较高的BODE评分、GOLD分级、痰中炎症细胞计数、血和痰中炎症介质表达，这与其在急性加重期体现相似，提示这两组患者有较高的肺局部和全身炎症水平、功能性损害以及较差的预后。结论：1.运用修正案例对中至极重度AECOPD患者进行痰诱导是安全的，而且有很高的成功率。痰诱导早期的FEV1(%)下降程度可预示诱导结束时肺功能下降的水平。高年龄、低FEV1预计值百分比可以预示吸入生理盐水后肺功能有显著下降。2.依据痰中炎性细胞比例不同重新描述AECOPD亚型，各亚型体现出不同的病理生理学特点。在四组不同亚型患者中，临床体现、BODE评分、GOLD分级、肺功能、痰和血中炎症细胞计数、急性加重病因、痰和血中炎症介质表达、对标准化治疗的反应以及预后有着显著不同，暗示在不同亚型中的巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞具有不同活性，并通过表达不同的炎症介质，参与AECOPD病理生理历程。3.根据痰中炎症细胞进行亚型分类体现了COPD患者的异质性。这种亚型分类具有稳定性，提示不同亚型的患者经历了不同的病理生理历程，并造成了不同程度、不同方式的肺实质性和功能性损害。这种亚型分类，将为探讨COPD发病机制奠定基础，并为COPD患者个体化治疗案例的确立提供论述依据。关键词：有效性论文痰诱导修正案例论文肺功能论文GOLD分级论文炎细胞分型论文炎症介质论文
前言4-7
中文摘要7-11
Abstract11-20
第1章 综述20-40
1 感染在 COPD 中的作用22-25
1.1 感染参与 COPD 患者急性加重22-24
1.2 感染参与 COPD 稳定期疾病进展24-25
2 氧化应激反应在 COPD 中的作用25-29
2.1 氧化与抗氧化系统25-26
2.2 COPD 患者氧化应激反应26-27
2.3 氧化应激反应增高参与 COPD 的形成与进展27-29
3 蛋白酶和抗蛋白酶失衡29-31
3.1 参与 COPD 进展历程的蛋白酶/抗蛋白酶30
3.2 蛋白酶与抗蛋白酶失衡30-31
4 凋亡自噬在 COPD 中的作用31-32
5 炎症细胞为主导的 COPD 病理生理机制32-39
5.1 肺巨噬细胞作用33-35
5.2 肺中性粒细胞作用35-37
5.3 肺嗜酸粒细胞作用37-38
5.4 肺淋巴细胞作用38-39
6 结论39-40
第2章 肺功能测定对急性加重期患者痰诱导安全性的评价作用40-60
摘要40-41
2.1 背景41
2.2 材料与策略41-52
2.2.1 实验对象41-42
2.2.2 痰诱导技术42-47
2.2.3 痰涂片策略47-51
2.2.4 统计浅析51-52
2.3 结果52-56
2.3.1 入选受试者特点52-53
2.3.2 痰诱导的有效性53
2.3.3 痰诱导历程中肺功能下降和不良反应53-54
2.3.4 按 GOLD 分级评估肺功能下降54-55
2.3.5 痰诱导 FEV1下降的评价作用55-56
2.4 讨论56-58
2.5 结论58-60
第3章 基于痰炎症细胞分类的 AECOPD 新分型对其临床特点、发病机制及预后的异质性探讨60-84
摘要60-62
3.1 背景62-63
3.2 材料与策略63-68
3.2.1 实验对象63
3.2.2 实验设计63-64
3.2.3 痰诱导及涂片64-65
3.2.4 AECOPD 患者分型策略65
3.2.5 BODE 评分65-66
3.2.6 炎症介质的检测66-67
3.2.7 统计策略67-68
3.3 结果68-75
3.3.1 探讨对象特点68-69
3.3.2 AECOPD 患者炎症细胞分型69-70
3.3.3 不同类型 AECOPD 患者临床特点70-72
3.3.4 不同类型 AECOPD 患者炎症介质72
3.3.5 不同类型 AECOPD 患者的治疗反应异同72-73
3.3.6 不同类型 AECOPD 患者随访及预后73-75
3.4 讨论75-81
3.4.1 COPD 痰中炎症细胞分类亚型作用75-77
3.4.2 肺泡巨噬细胞病理生理机制77-79
3.4.3 肺中性粒细胞病理生理机制79-81
3.4.4 肺嗜酸粒细胞病理生理机制81
3.5 结论81-84
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