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[摘要] 目的 评估呼出气一氧化氮检测在儿童慢性咳嗽病因诊断中的价值。 方法 选择2011年1月～2012年9月在本院儿科呼吸专科门诊明确诊断为慢性咳嗽的患儿86例。进行FeNO检测及血IgE、肺功能、变应原皮肤点刺试验的检查。绘制ROC曲线评价FeNO对CVA的诊断价值，分析诊断CVA的最佳界值。 结果 诊断为CVA42例，其他病因44例。CVA组患儿FeNO、血清总IgE、过敏原阳性比例均明显高于其他病因组。应用FeNO诊断CVA的ROC曲线下面积为0.917，FeNO最佳界值为22.5 ppb，此时的灵敏度为83.5%，特异度为89.9%。 结论 不同病因慢性咳嗽患儿的FeNO水平存在显著性差异，FeNO对CVA的诊断具有较高的灵敏度和特异性。
[关键词] 呼出气一氧化氮；咳嗽； 慢性；咳嗽变异性哮喘
[] B [文章编号] 1673-9701（2013）15-0039-03
慢性咳嗽是儿科门诊最常见的临床症状，其病因复杂多样。其中常见病因包括咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽（PIC）、胃食道反流性咳嗽（GERC）、心因性咳嗽等。临床上存在较多的误诊误治，特别是抗生素、激素滥用的情况严重。为评估慢性咳嗽儿童的气道炎症水平，我们对慢性咳嗽患儿在常规行血清总IgE（TIgE）、肺功能、变应原皮肤点刺试验等检查同时进行呼出气一氧化氮（FeNO）的检测，以评估FeNO在儿童慢性咳嗽病因诊断中的价值。
1.2.2 FeNO测定 使用瑞典耐尔斯（NIOX）一氧化氮测定仪，测定程序符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准[3]，设定呼气流速为50 mL/s。每个受试者更换一个滤菌口器。主要检测指标为FeNO（单位为ppb，1ppb=
1.2.3 过敏原皮肤点刺试验 共做10种最常见的吸入过敏原，包括户尘螨、粉尘螨、蟑螂、霉菌等，按照标准操作，采用组胺及生理盐水作对照。每个受试者10个过敏原中≥1个+定义为阳性。
2 结果
2.5 ppb，此时的灵敏度为8
2007年中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会制定的《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》统一明确了儿童慢性咳嗽的诊断标准是咳嗽症状持续>4周。儿童慢性咳嗽病因与成人不尽相同，研究显示我国儿童慢性咳嗽病因构成比前三位依次是CVA（41.95%）、UACS（24.71%）、PIC（21.72）[4]，可见CVA是儿童慢性咳嗽最常见的病因。既往CVA的诊断主要依靠病史、过敏史、变应原皮肤点刺试验、支气管激发试验等综合分析。自1993年国外首次报道通过测定FeNO检测气道炎症以来[5]，大量研究表明当气道发生嗜酸性粒细胞炎症时，炎症细胞产生的NO在出现症状之前就开始明显增多，并和炎症的严重程度成正比。FeNO主要来源于下呼吸道气道上皮细胞，炎症细胞因子、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IT）-1、干扰素（INF）-γ等可诱导气道上皮细胞合成诱导型一氧化氮合酶（iNOS），产生一氧化氮增多，一氧化氮体积分数增加是气道炎症反应的结果。FeNO易于测定，简便、无创，可重复性好，并且与支气管黏膜活检、诱导痰嗜酸性粒细胞以及气道高反应性水平高度相关[6]，FeNO水平有助于哮喘的诊断、鉴别诊断以及疗效的评价，亦有助于哮喘亚临床状态的判断[7]。张永明等[8]对成人慢性咳嗽患者的研究中认为FeNO检测对成人慢性咳嗽的鉴别诊断具有重要的参考价值，在CVA及EB（嗜酸粒细胞性支气管炎）等患者中FeNO明显升高，较低的FeNO值有助于临床上除外CVA及EB的诊断。而在儿童慢性咳嗽中FeNO的研究较少。本研究针对本地区慢性咳嗽儿童，按诊断分为CVA与其他病因两组，在年龄、性别、咳嗽病程、肺功能等方面比较，均无显著性差异，而两者在血清总IgE、变应原皮肤点刺试验、FeNO水平等比较存在显著差异。证实了在儿童CVA患者的FeNO水平显著高于诊断为其他疾病的慢性咳嗽患者，说明高水平的FeNO可作为慢性咳嗽患儿诊断CVA的重要依据。与Charkin等[9]研究认为慢性咳嗽患者如果其FeNO水平较高，确诊为哮喘或咳嗽变异性哮喘的可能性就比较大，而胃食道反流等疾病FeNO值就不会很高的观点相一致。Sato等[10]报告CVA患者FeNO明显高于EB，可用其作为两者鉴别诊断的手段。哮喘（包括CVA）常与特应性体质有关，其血清IgE常增高，而变应原皮试阳性比率亦高，说明 FeNO在一定程度上可反映患儿是否有特应性体质[11]。李硕等[12]认为特应性个体FeNO水平不但显著高于非特应性个体，且与其过敏原阳性数目呈显著正相关，本文尚未对FeNO与过敏原阳性数目进行相关性分析，今后将扩大样本进一步探讨。
国内外较多研究表明，与其他常用于诊断哮喘的指标相比，FeNO同样具有较高的灵敏度和特异性。本研究通过绘制ROC曲线，计算出曲线下面积为0.917，提示使用FeNO作为诊断指标具有较高的准确性。取22.5 ppb作为本地区FeNO诊断CVA的阈值，其灵敏度和特异度均较高，分别为83.5%和89.9%。在不同国家不同研究中提供的临界值差异较大。香港特区Wong等[13]报道11～18岁男性哮喘儿童的FeNO中位数为39.8（12.5～73.8）ppb；女性哮喘儿童的FeNO中位数为18.0（9.6～56.3）ppb。德国一项研究结果显示[14]，若以FeNO 46 ppb为临界值，其诊断哮喘的特异度达93%，但灵敏度只有32%，若要求诊断的特异度达100%时，必须将临界值提高到76 ppb，若以16 ppb为临界值，灵敏度可达90%，特异度则降低为25%。因此对于不同国家不同地区均应通过各自的研究，提供本地区诊断合适的临界值。
总之，对慢性咳嗽患儿进行FeNO测定有助于了解患儿气道慢性炎症程度，对临床诊断CVA具有较高的灵敏度和特异性，有助于慢性咳嗽患儿的病因诊断，为临床医师合理选择药物治疗慢性咳嗽提供有力的科学依据。当然，FeNO水平也受许多因素影响，如年龄、性别、药物、肺功能、环境空气污染、特应性体质等[15]。因此在应用FeNO时应注意个体化原则。
[参考文献]
中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南[J].中华儿科杂志，2008，46（2）：104-107.
[3] American Thoracic Society，Europen Respiratory Society. ATS/ERS recommendation for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171：912-930.
[4] 中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组. 中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究[J]. 中华儿科杂志，2012，50（2）：83-92.
[5] Alving K，E Weitzberg，JM Lundberg. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics[J]. Eur Respir J，1993，6（9）：1368-1370.
[6] Smith AD，Taylor DR. Is Exhaled nitric oxide measurement a useful cinical test in asthma[J]. Cur Opin Allery Clin Immunol，2005，5（1）：49-56.
[7] Smith AD，Cowan JO，Filsell S，et al. Diagnosing asthma：comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests[J]. Am J Respir Crit Care Med，2004，169：473-478.
[8] 张永明，林江涛，苏楠，等. 呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J]. 中华医学杂志，2011，91（18）：1254-1258.
[9] Charkin JM，Ansarin K，Silkoff PE，et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assesent of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med，1999，159（6）：1810-1813.
[10] Sato S，Saito J，Sato Y，et al. Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough[J]. Respir Med，2008， 102（10）：1452-1459.
[11] Daniel J，Jackson MD，Christine M，et al. Fractional exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with allergic sensitization in school-age children[J]. J Allergy Clin Immunol，2009，124（5）：949-953.
[12] 李硕，娄小尚，马煜，等. 北京地区学龄儿童呼出气一氧化氮调查分析[J]. 中华儿科杂志，2010，48（2）：148-152.
[13] Wong GW，Liu EK，Leung TF，et al. High levels and gender difference of exhaled nitric oxide in Chinese school children[J]. Clin Exp Allergy，2005，35（7）：889-893.
[14] Schneider A，Tilemann L，Scherrmer T，et al. Diagnosing asthma in general practice with portable exhaled nitric oxide measurement results of prospective diagnostic study[J]. Respir Res，2009，10（1）：15.
[15] 马煜，刘传合，黄永坚. 呼出气体中一氧化氮检测与哮喘[J]. 中华儿科杂志，2005，43：421-422.
（收稿日期：2012-11-23）
[关键词] 呼出气一氧化氮；咳嗽； 慢性；咳嗽变异性哮喘
[] B [文章编号] 1673-9701（2013）15-0039-03
慢性咳嗽是儿科门诊最常见的临床症状，其病因复杂多样。其中常见病因包括咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽（PIC）、胃食道反流性咳嗽（GERC）、心因性咳嗽等。临床上存在较多的误诊误治，特别是抗生素、激素滥用的情况严重。为评估慢性咳嗽儿童的气道炎症水平，我们对慢性咳嗽患儿在常规行血清总IgE（TIgE）、肺功能、变应原皮肤点刺试验等检查同时进行呼出气一氧化氮（FeNO）的检测，以评估FeNO在儿童慢性咳嗽病因诊断中的价值。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2011年1月～2012年9月在本院儿科呼吸专科门诊明确诊断为慢性咳嗽的患儿86例。入选标准：①年龄5～14岁，性别不限；②以咳嗽作为唯一症状或主要症状，咳嗽持续时间>4周；③胸部X线片无明显异常；④依从性好，能配合进行相关检查。排除标准：①既往有其他系统严重疾病可能影响本研究者；②2周内有应用糖皮质激素者；③2周内有急性呼吸道感染史者；④3 d内有使用支气管扩张剂或抗过敏药者。1.2 方法
1.2.1诊断程序 以《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》和《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》作为诊断标准。具体方法：①进行全面而详细的病史采集和体格检查；②行胸部X线或CT检查；③肺通气功能检查；④血常规、CRP和血清总IgE等检测；⑤过敏原皮肤点刺试验；⑥必要时行鼻窦CT等检查或请耳鼻喉科会诊；⑦治疗前行FeNO测定；⑧根据结果确立病因，并随访3个月以上，在随访中修正诊断。1.2.2 FeNO测定 使用瑞典耐尔斯（NIOX）一氧化氮测定仪，测定程序符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准[3]，设定呼气流速为50 mL/s。每个受试者更换一个滤菌口器。主要检测指标为FeNO（单位为ppb，1ppb=
摘自：毕业论文标准格式www.udooo.com
1×10-9 mol/L）。1.2.3 过敏原皮肤点刺试验 共做10种最常见的吸入过敏原，包括户尘螨、粉尘螨、蟑螂、霉菌等，按照标准操作，采用组胺及生理盐水作对照。每个受试者10个过敏原中≥1个+定义为阳性。
1.3 统计学处理
使用SPSS 11.5统计软件进行统计学分析。计量资料以（x±s）表示。CVA、其他病因组间计量资料比较采用Independent-Sample T-Test 法分析，计数资料构成比比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 一般资料比较
共有86例慢性咳嗽患儿纳入本研究。根据病史、相关检查及指南，最终诊断为CVA 42例，其他病因44例（UACS 24例，感染后咳嗽14例，心因性咳嗽2例，抽动症3例，病因不明1例）。两组患儿在年龄、性别、咳嗽病程、FEV1占预计值百分比（FEV1%）等比较差异无统计学意义，但CVA组患儿FeNO水平、血清总IgE水平、过敏原阳性比例均明显高于其他病因组。2.2 FeNO诊断CVA的价值
绘制FeNO诊断CVA的ROC曲线，见图1，其曲线下面积为0.917，95%可信区间为（0.898，0.936）。FeNO最佳界值为22.5 ppb，此时的灵敏度为83.5%，特异度为89.9%。
3 讨论
2007年中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会制定的《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》统一明确了儿童慢性咳嗽的诊断标准是咳嗽症状持续>4周。儿童慢性咳嗽病因与成人不尽相同，研究显示我国儿童慢性咳嗽病因构成比前三位依次是CVA（41.95%）、UACS（24.71%）、PIC（21.72）[4]，可见CVA是儿童慢性咳嗽最常见的病因。既往CVA的诊断主要依靠病史、过敏史、变应原皮肤点刺试验、支气管激发试验等综合分析。自1993年国外首次报道通过测定FeNO检测气道炎症以来[5]，大量研究表明当气道发生嗜酸性粒细胞炎症时，炎症细胞产生的NO在出现症状之前就开始明显增多，并和炎症的严重程度成正比。FeNO主要来源于下呼吸道气道上皮细胞，炎症细胞因子、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IT）-1、干扰素（INF）-γ等可诱导气道上皮细胞合成诱导型一氧化氮合酶（iNOS），产生一氧化氮增多，一氧化氮体积分数增加是气道炎症反应的结果。FeNO易于测定，简便、无创，可重复性好，并且与支气管黏膜活检、诱导痰嗜酸性粒细胞以及气道高反应性水平高度相关[6]，FeNO水平有助于哮喘的诊断、鉴别诊断以及疗效的评价，亦有助于哮喘亚临床状态的判断[7]。张永明等[8]对成人慢性咳嗽患者的研究中认为FeNO检测对成人慢性咳嗽的鉴别诊断具有重要的参考价值，在CVA及EB（嗜酸粒细胞性支气管炎）等患者中FeNO明显升高，较低的FeNO值有助于临床上除外CVA及EB的诊断。而在儿童慢性咳嗽中FeNO的研究较少。本研究针对本地区慢性咳嗽儿童，按诊断分为CVA与其他病因两组，在年龄、性别、咳嗽病程、肺功能等方面比较，均无显著性差异，而两者在血清总IgE、变应原皮肤点刺试验、FeNO水平等比较存在显著差异。证实了在儿童CVA患者的FeNO水平显著高于诊断为其他疾病的慢性咳嗽患者，说明高水平的FeNO可作为慢性咳嗽患儿诊断CVA的重要依据。与Charkin等[9]研究认为慢性咳嗽患者如果其FeNO水平较高，确诊为哮喘或咳嗽变异性哮喘的可能性就比较大，而胃食道反流等疾病FeNO值就不会很高的观点相一致。Sato等[10]报告CVA患者FeNO明显高于EB，可用其作为两者鉴别诊断的手段。哮喘（包括CVA）常与特应性体质有关，其血清IgE常增高，而变应原皮试阳性比率亦高，说明 FeNO在一定程度上可反映患儿是否有特应性体质[11]。李硕等[12]认为特应性个体FeNO水平不但显著高于非特应性个体，且与其过敏原阳性数目呈显著正相关，本文尚未对FeNO与过敏原阳性数目进行相关性分析，今后将扩大样本进一步探讨。国内外较多研究表明，与其他常用于诊断哮喘的指标相比，FeNO同样具有较高的灵敏度和特异性。本研究通过绘制ROC曲线，计算出曲线下面积为0.917，提示使用FeNO作为诊断指标具有较高的准确性。取22.5 ppb作为本地区FeNO诊断CVA的阈值，其灵敏度和特异度均较高，分别为83.5%和89.9%。在不同国家不同研究中提供的临界值差异较大。香港特区Wong等[13]报道11～18岁男性哮喘儿童的FeNO中位数为39.8（12.5～73.8）ppb；女性哮喘儿童的FeNO中位数为18.0（9.6～56.3）ppb。德国一项研究结果显示[14]，若以FeNO 46 ppb为临界值，其诊断哮喘的特异度达93%，但灵敏度只有32%，若要求诊断的特异度达100%时，必须将临界值提高到76 ppb，若以16 ppb为临界值，灵敏度可达90%，特异度则降低为25%。因此对于不同国家不同地区均应通过各自的研究，提供本地区诊断合适的临界值。
总之，对慢性咳嗽患儿进行FeNO测定有助于了解患儿气道慢性炎症程度，对临床诊断CVA具有较高的灵敏度和特异性，有助于慢性咳嗽患儿的病因诊断，为临床医师合理选择药物治疗慢性咳嗽提供有力的科学依据。当然，FeNO水平也受许多因素影响，如年龄、性别、药物、肺功能、环境空气污染、特应性体质等[15]。因此在应用FeNO时应注意个体化原则。
[参考文献]
中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南[J].中华儿科杂志，2008，46（2）：104-107.
摘自：毕业论文提纲www.udooo.com
中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南[J]. 中华儿科杂志，2008，46（10）：745-753.[3] American Thoracic Society，Europen Respiratory Society. ATS/ERS recommendation for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171：912-930.
[4] 中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组. 中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究[J]. 中华儿科杂志，2012，50（2）：83-92.
[5] Alving K，E Weitzberg，JM Lundberg. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics[J]. Eur Respir J，1993，6（9）：1368-1370.
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[7] Smith AD，Cowan JO，Filsell S，et al. Diagnosing asthma：comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests[J]. Am J Respir Crit Care Med，2004，169：473-478.
[8] 张永明，林江涛，苏楠，等. 呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J]. 中华医学杂志，2011，91（18）：1254-1258.
[9] Charkin JM，Ansarin K，Silkoff PE，et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assesent of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med，1999，159（6）：1810-1813.
[10] Sato S，Saito J，Sato Y，et al. Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough[J]. Respir Med，2008， 102（10）：1452-1459.
[11] Daniel J，Jackson MD，Christine M，et al. Fractional exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with allergic sensitization in school-age children[J]. J Allergy Clin Immunol，2009，124（5）：949-953.
[12] 李硕，娄小尚，马煜，等. 北京地区学龄儿童呼出气一氧化氮调查分析[J]. 中华儿科杂志，2010，48（2）：148-152.
[13] Wong GW，Liu EK，Leung TF，et al. High levels and gender difference of exhaled nitric oxide in Chinese school children[J]. Clin Exp Allergy，2005，35（7）：889-893.
[14] Schneider A，Tilemann L，Scherrmer T，et al. Diagnosing asthma in general practice with portable exhaled nitric oxide measurement results of prospective diagnostic study[J]. Respir Res，2009，10（1）：15.
[15] 马煜，刘传合，黄永坚. 呼出气体中一氧化氮检测与哮喘[J]. 中华儿科杂志，2005，43：421-422.
（收稿日期：2012-11-23）