解读《EO试述2012版临床实践指南解读——癌痛管理，心血管毒性，化疗药物外渗处理》解读

[摘要] 本文总结了EO 2012版癌痛的管理，心血管毒性，化疗药物外渗的处理。
[关键词] 癌痛管理；心血管毒性；化疗药物外渗
[] A [文章编号] 1673-9701（2013）20-0013-04
2012年9月28日第37届欧洲肿瘤内科学会（the European Society for Medical Oncology，EO）年会在维也纳Austria Center开幕，参会人数达1.6万人，会议更新公布了21个系列指南，发表于《肿瘤内科学年鉴》[Annals of Oncology，2012，23（Suppl 7）：vii139～vii173]。本文就癌痛的管理，抗癌治疗的心血管毒性及化疗药物外渗的处理3部分进行解读。全文计35页，由21位国际著名学者代表EO工作组执笔，查阅参考文献194篇写就。

1 癌痛管理

1.1 发病率
癌症疼痛的发病率根治性治疗为33%，抗癌治疗后为59%，转移、进展或终末期患者为64%；特殊癌症有较高的发病率，如胰腺癌44%，头颈部癌40%。

1.2 确认和最常用的疼痛评估工具

疼痛的强度和治疗效果应使用下列方法经常性地进行评估[Ⅴ，D]。①视觉评分表（visual analogue scale，VAS）：疼痛程度由不痛至最严重的疼痛，由患者在1条长10 cm线上粗略估计标出所在位置；②言语估价评分表（verbal rating scale，VRS）：将疼痛程度分为6个等级，不痛1分，非常轻微2分，轻微3分，中等4分，严重5分，非常严重6分；③数字估价评分表（numerical rating scale，NRS）：疼痛由不痛至最严重的疼痛，在1条长10 cm线上每隔1 cm作一标记，由患者粗略估计标出所在位置[3]。
如患者有认知障碍影响到专家对疼痛表现的评估，应观察患者的与疼痛相关的行为和不适。同时还应考虑和评估患者的各种影响疼痛的不利因素如社会心理的创伤等[Ⅱ，B]。

1.3 疼痛处理原则

推荐：鼓励患者在疼痛治疗中的积极参与[Ⅱ，B]，慢性疼痛应常规给予止痛药处方而不应是患者要求再

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给[Ⅴ，D]，患者尤其是在家治疗的应给予患者自己及他们的家属认为简单且易于使用的治疗方法如口服止痛药[Ⅳ，C]，对于突发痛（BTP，在相对较轻疼痛基础上出现的瞬间的爆发性疼痛）发作时的救援性用药较常规基础用药为佳[Ⅴ，D]。1986年，世界卫生组织（WHO）提出了一项3阶段阶梯止痛策略，根据疼痛程度从非阿片类药物至弱阿片类药物至强阿片类药物。第1版发表后的20年WHO作了修订。据WHO指南阿片类镇痛药为镇痛治疗的中流砥柱，并根据它们控制轻度至轻-中度至中-重疼痛的作用分类。阿片类镇痛药也可以与非阿片类药物，如扑热息痛或与非甾体抗炎药（NSAIDs）和辅助药组合。

1.4 治疗轻度疼痛

推荐：非阿片类药物[对乙酰氨基酚和（或）非类固醇消炎药]对所有强度的疼痛是有效的[Ⅰ，A]，主要是治疗轻度疼痛[Ⅰ，A]。

1.5 治疗轻-中度疼痛

推荐：①弱阿片类药物（如可待因、和）应与非阿片类镇痛药组合[Ⅲ，C]；②作为弱阿片类药物的替代，应考虑以低剂量的强阿片类药物与非阿片类止痛药物组合[Ⅲ，C]。

1.6 治疗中-重度疼痛

强阿片类药物是治疗中-重度癌症相关的疼痛的中流砥柱。在欧洲，、、、氢酮、、、、、、羟二氢酮是最常用的强阿片类药物。推荐：①中-重度癌性疼痛阿片类药物首选的是口服[Ⅳ，D]；②在肾功能不全的患者所有阿片类药物应谨慎使用，并应减少剂量和频率[Ⅳ，C]；在CKD第4或5期（eGFR<30 mL/min）通过和透皮贴剂或静脉注射是阿片类药物最安全的选择[Ⅳ，C]；阿片开关是用于改善缓解疼痛和/或药物耐受性的做法，最常见的开关是由、、氢酮、、口服组成。

1.7 阿片类药物副作用的管理

许多患者有不良反应，如便秘、恶心/呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒症和中枢神经系统（CNS）毒性（嗜睡、认知障碍、精神错乱、幻觉、肌阵挛性抽搐、痛觉过敏）。有时，减少阿片类药物的剂量可能会降低发病率和/或不良事件的严重程度。这也可通过神经阻滞或放疗（RT）实现。其他策略包括对恶心继续使用止吐药，便秘用泻药，精神错乱用镇静剂，嗜睡用兴奋剂。推荐：①为预防和治疗阿片类药物引起的便秘，泻药必须定期使用[Ⅰ，A]。②甲氧氯普胺和抗多巴胺药物应被推荐为治疗阿片类药物相关的恶心/呕吐[Ⅲ，B]。

1.8 突发性疼痛（BTP）

推荐：使用阿片类药物速释（立即释放）制剂治疗慢性疼痛基础上的急性加重[Ⅰ，A]；口服速释给药至少应在触发（如活动、吞咽触发）前20 min给药[Ⅱ，A]；阿片类药物静脉注射，颊、舌下和鼻内药物给药在治疗BTP方面具有较口服发挥作用时间更快[Ⅰ，A]；此外，RT、放射性同位素和靶向治疗在与止痛药合用治疗骨痛中有重要作用。

1.9 癌痛的放射治疗（RT）

推荐：所有骨转移疼痛的患者，应评估外部照射RT的剂量，一般应为单剂量8 Gy[Ⅰ，A]；低分次RT方案可以考虑用于经选择的患者[Ⅰ，A]，疗程更长的RT方案可用于预期寿命长的经选定的MSCC患者[Ⅲ，B]；应给予患者地塞米松[Ⅱ，A]，用中等剂量[Ⅲ，B]；放射性同位素治疗可用于评估经选定的多发性成骨细胞瘤骨转移患者[Ⅱ，C]。

1.10 癌痛的靶向治疗

推荐：①双膦酸盐（BPs）：骨转移伴或不伴疼痛患者的治疗应考虑使用双膦酸盐[Ⅱ，B]，在双膦酸盐开始治疗之前预防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]；②狄诺塞麦：实体瘤骨转移伴或不伴疼痛患者的治疗应考虑使用狄诺塞麦作为BPs有效的替代治疗[Ⅰ，A]，狄诺塞麦在延缓骨骼疼痛方面的作用是有希望的，但值得进一步研究[Ⅲ，B]，在狄诺塞麦开始治疗之前预防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]。

1.11 神经病理性疼痛（NP）

推荐：NP患者，应给予非阿片类和阿片类药物治疗[Ⅲ，B]；并给予三环类抗抑郁药或抗惊厥药并监测其副作用[Ⅰ，A]；因骨转移所致神经病理性疼痛应考虑给予5个分剂量的20Gy放疗[Ⅱ，B]。

1.12 顽固性疼痛的介入治疗

鞘内药物注射。推荐：由技术熟练的团队监控的椎管内

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注射技术应包括在癌性疼痛管理策略中的一部分，但应避免普遍使用[Ⅱ，B]。

1.13 腹腔神经丛的神经毁损（CPB）

推荐：减少胰腺癌患者的疼痛CPB似乎是安全、有效的，至少在6个月内与标准的镇痛治疗相比具有显著的优势[Ⅱ，B]。

2 抗癌治疗的心血管毒性[4]

各种抗癌治疗[包括化疗、放疗（RT）、靶向药物]均可产生潜在的短期或长期心血管（CV）并发症。常见相关的CV并发症有左心室功能障碍（LVD），心肌缺血，高血压及QT间期延长。靶向治疗与传统的化疗药物相比虽然毒性更小，患者耐受性更好，但罕见而严重的并发症已有报道。这些不良反应中有些是不可逆的（Ⅰ型心脏毒性），导致进行性心血管疾病。其病理生理通常为细胞的丢失，如蒽环类药物。不可逆的损伤可诱导进展性心血管疾病。另外一些诱发可逆的功能障碍（Ⅱ型心脏毒性），对患者没有长期的心脏损伤。其病理生理通常为细胞功能障碍（线粒体和蛋白质变化）为基础的可逆性损害，通常是暂时的，没有损伤标志物释放，心脏功能可得以恢复并正常化，如曲妥珠单抗[5]。

2.1 类型

2.1.1 与累计剂量相关的心脏毒性——Ⅰ型药物 ①蒽环类：广泛应用于治疗多种恶性肿瘤的化疗药物，最常用于辅助治疗乳腺癌，以及肉瘤、淋巴瘤和白血病的全身治疗。其心脏毒性分为急性，早发性慢性进行性和晚发性慢性进行性三种。急性心脏毒性在<1%的患者中于静脉输入蒽环类药物后立即发生，并表现为一种急性、短暂的通常是可逆的心肌收缩力下降。早发性慢性进行性出现在1.6%～2.1%的患者，在治疗过程中或在治疗后的第1年。晚发性慢性进行性出现在1.6%～5%的患者，在治疗结束后至少1年出现症状。早发和晚发性慢性进行性心脏毒性在成年人通常表现为扩张型心肌病，可以是进行性的。②烷化剂：环磷酰胺治疗者中7%～28%可出现LVD，此外还有心包积液、心包炎的报道。出现心脏毒性与剂量相关[≥150 mg/kg和1.5 g/（m2·d）]。另一个烷化剂异环磷酰胺可诱导发作HF（≥12.5 g/m2）。③微管聚合抑制剂：紫杉醇和多西紫杉醇已在多个恶性肿瘤的治疗中广泛使用。回顾性分析与紫杉醇类相关的HF发生率是比较低的。在乳腺癌国际研究小组试验001，CHF的总发病率（包括随访的）在多西紫杉醇-阿霉素-环磷酰胺治疗的患者为1.6%，在5 FU-阿霉素-环磷酰胺为0.7%（P = 0.09）。
2.1.2 与累计剂量无关的心脏毒性——Ⅱ型药物 ①单克隆抗体靶向药物：单克隆抗体代表有针对性的肿瘤治疗的模式，被广泛应用于多种恶性肿瘤的管理。15%以下的所有肿瘤过度表达细胞表面受体（HER2）已作为生物疗法的最佳目标。使用人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（针对HER2受体）证明疾病的复发可减少50%，生存率提高了33%。然而心脏毒性事件的发生率各人报道不一。曲妥珠单抗相关的心脏毒性的危险因素有：治疗前使用蒽环类化疗药物，LVEF值，抗高血压药物治疗，老年，体质量指数>25 kg/m2。贝伐单抗人源化单克隆抗体是针对血管内皮生长因子（VEGF）的，与化疗相结合显示强大的抗肿瘤活性已被批准用于某些晚期实体肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾癌。但使用贝伐单抗心脏毒性事件不断增加。在转移性乳腺癌的CTCAE 3/4级CHF分别为0.8%、2.2%，主要是蒽环类药物预处理的人群。贝伐单抗辅助治疗癌症的安全性仍未知。②酪氨酸激酶抑制剂和其他靶向药物：拉帕替尼，HER2和EGFR的口服酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI），已批准与卡培他滨联合化疗用于在曲妥珠单抗耐药乳腺癌患者的治疗。研究发现具有相对较低的症状性心衰发病率（1.4%），特别是在之前曝露于蒽环类药物和曲妥珠单抗的。多个小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂已经发现，包括舒尼替尼、索拉非尼，与其他的生长因子受体，包括血小板衍生的生长因子（PDGF）、CKIT和BRAF。

2.2 常见相关的CV并发症

2.2.1 LVD[6] ①LVD的早期发现 a）超声心动图定期监测LVEF，但相对不敏感。磁共振成像较可靠，然而缺乏实用性、成本高，限制了它的使用。新型超声成像技术，如造影超声心动图和实时三维（3D）超声心动图检查正在研究中；b）心脏生物标志物，特别是肌钙蛋白监测抗癌药物引起心肌损伤，是一个更敏感的指标。②LVD的治疗 主要是使用ACEI和βRB。a）对于有症状的LVD，推荐所有HF和LVEF<40%的患者应用ACEI联合βRB治疗，除非存在特殊的禁忌证[Ⅰ，A]；委员会的一些成员甚至认为，当LVEF为40%～50%时就应考虑用ACEI。b）对于无症状的LVD，推荐LVEF<50%，应考虑ACEI；无症状LVEF<40%的LVD患者应考虑ACEI（LVEF<35%为Ⅰ，A；LVEF 35%～40%为Ⅰ，B）联合βRB治疗（如既往有心肌梗死为Ⅰ，B；如既往无心肌梗死为Ⅱ，C）。③LVD预防 推荐：卡维地洛可以防止阿霉素诱导的心肌损伤；ARB、铁螯合剂右丙亚胺，能显著降低蒽环类药物相关的心脏毒性。
2.2.2 心肌缺血 ①抗代谢药物 与5-FU相关联心脏事件的发生率从1%～68%不等。冠状动脉血栓形成，动脉炎和继发于药物暴露的血管痉挛已被认为是最有可能的潜在机制。②微管聚合抑制剂 使用紫杉醇一直与心肌缺血和梗死的事件相关，其发生率在5%左右。③内分泌制剂 芳香化酶抑制剂（AIS）是治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌的重要组成部分，与他莫昔芬均可引起心脏事件，包括心肌梗死和心力衰竭。④靶向药物 靶向药物是否会增加心肌缺血的风险尚不明确。一项在血管内皮生长因子受体拮抗剂舒尼替尼治疗的68例患者中，18%出现心肌肌钙蛋白增高，提示心肌损伤可能。⑤临床推荐 a做好基线心电图评估[Ⅲ/Ⅳ，A]；b化疗药物输注过程中定期监测生命体征，特别是5-FU或紫杉醇[Ⅲ/Ⅳ，A]；c对有心肌缺血病史的患者应该监测脑钠肽和肌钙蛋白[Ⅲ/Ⅳ，C]。

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