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摘要：目的：糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见、最严重的慢性并发症之一。在西方国家约有30%-40%的DM患者最终合并有DN，也是导致终末期肾脏疾病(ESRD)的重要理由。临床上，DN早期体现是微量白蛋白尿，进而体现为大量蛋白尿及肾小球滤过率的下降，最终进展至ESRD。多种因素参与了DN的发生和进展，但目前DN的确切发病机制尚未明了，对DN发病机制的探讨一直是众多学者关注的课题。最近探讨发现血管内皮功能障碍与DM的血管并发症有关。DM时高血糖引起氧化应激、炎症和糖基化终末产物的过度产生均可促成血管内皮损伤，在DN早期，氧化应激、肾小球血流动力学变化等可以造成肾小球毛细血管袢功能和结构的异常，引起内皮损伤，进而导致内皮功能障碍，有助于DN的进展。目前认为内皮素-1/一氧化氮(ET-1/NO)的比值失衡标志着血管内皮功能障碍的有着，其特点是血管内皮细胞释放的舒血管因子(NO)减少或(和)其生物活性的减低，内皮依赖的缩血管因子(ET-1)增加，血管舒缩调节失调，使机体处于炎症应激和高凝状态中，造成多种不良后果。探讨表明，血管内皮生长因子(VEGF)在推动血管内皮细胞增殖、维持血管内皮完整性方面发挥重要作用，而血小板反应蛋白-1(TSP-1)表达水平升高可以抑制内皮细胞的增殖，并诱导其凋亡。本探讨通过观察DN患者内皮功能障碍时VEGF和TSP-1水平的变化，以期进一步了解在DN时其与血管内皮功能障碍的联系及在DN进展中的作用。策略：1探讨对象：共83例(男36例，女47例)，年龄在34-74岁之间。分为：正常对照组：选取2010年11月至2011年6月间在河北医科大学第二医院体检证实血、尿常规，肝、肾功能，电解质和血脂等检查均正常的健康成人共18例(男8例，女10例)，平均年龄为51.28±8.75岁，均无急、慢性疾病史，亦无其他自身免疫性疾病或糖尿病家族遗传史。病人组：选取同时期在河北医科大学第二医院肾内科和内分泌住院诊治及两科门诊就诊病人，符合DM诊断患者共65例(男28例，女37例)，病程1～30年不等。进一步分为：①糖尿病无血管并发症组(DM组)：共22例(男9例，女13例)，平均年龄为53.09±9.00岁，经眼底检查、尿白蛋白排泄率检查、部分难以确诊患者行肾活检病理学检查，排除包括DN在内的慢性血管并发症。②DN早期组：共21例(男8例，女13例)，平均年龄为58.33±8.69岁，为尿白蛋白排泄率检查结果在30-300mg/24h之间者。③临床DN组：共22例(男11例，女11例)，平均年龄为56.35±9.94岁，为尿白蛋白排泄率检查结果大于300mg/24h，伴或不伴有肾功能轻度异常的患者。收集各组病例年龄、体重指数(BMI)、血压、血红蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)等资料。2标本采集：各组观察对象空腹8-10h，抽取静脉血5ml，分别收集于抗凝试管和无抗凝剂的真空试管中，两个小时内，4℃3000r/min离心10min，分离出血清或血浆，装入EP管中，保有着-70℃冰箱内。3实验策略：用放射免疫试剂盒测血浆ET-1浓度；硝酸还原酶法测血清NO浓度；酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA法)测血清VEGF和TSP-1浓度。4统计浅析：采取SPSS13.0软件处理数据，临床指标数据符合正态分布用x±s表示。正态分布数据两两比较采取t检验；多组间均数比较时，符合正态性分布且满足方差齐性者采取单因素方差浅析，组间差别采取SNK法；不符合正态性分布或方差不齐者采取Kruskal-walps H检验。正态分布的计量资料数据间直线相关联系采取Pearson相关浅析。取α=0.05为检验水准，以P＜0.05代表有统计学作用。结果：1探讨对象的一般资料：正常对照组、DM组、DN早期组和临床DN组在年龄、BMI、收缩压和舒张压方面差别无统计学作用(P＞0.05)。2探讨对象的临床资料：2.1尿白蛋白排泄率(UAE)：DM组、DN早期组和临床DN组，检测的UAE平均水平逐渐升高。2.2糖化血红蛋白(HbA1c)：与DM组相比，HbA1c水平在DN早期组和临床DN组均升高，组间差别有统计学作用(P＜0.05)。2.3总胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)和血红蛋白(Hb)：四组组间检测差别无统计学作用(P＞0.05)。2.4在肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)方面：正常对照组、DM组和DN早期组组间差别无统计学作用(P＞0.05)，而临床DN组两项检测结果较前三组均升高，且与前三组组间差别有着统计学作用(P＜0.05)。3ET-1/NO水平：与正常对照组相比，ET-1水平在DM组，DN早期组及临床DN组依次升高；NO水平与ET-1相反，为逐渐下降，各组间差别均有统计学作用(P＜0.05)。ET-1水平与UAE呈高度正相关(γ=0.848，P＜0.01)；NO水平与UAE呈高度负相关(γ=-0.727，P＜0.01)。ET-1和NO两指标水平呈显著负相关(γ=-0.912，P＜0.01)。4VEGF水平：与正常对照组相比，VEGF水平在DM组和DN早期组逐渐升高，三组间有着统计学差别(P＜0.05)，且与UAE和ET-1呈正相关(γ=0.678和γ=0.857，P＜0.01)，NO呈显著负相关(γ=-0.906，P＜0.01)；临床DN组VEGF水平较DN早期组下降，两组组间差别有统计学差别(P＜0.05)，与UAE呈负相关(γ=-0.570，P＜0.05)。5TSP-1水平：与正常对照组相比，TSP-1水平在DM组、DN早期组和临床DN组逐渐升高，各组间差别有统计学作用(P＜0.05)。TSP-1水平分别与UAE及ET-1呈显著正相关(γ=0.437和γ=0.640，P＜0.01)；与NO呈显著负相关(γ=-0.677，P＜0.01)。6VEGF与TSP-1水平：临床DN组患者血清VEGF和TSP-1水平呈负相关，γ=-0.433，P＜0.05。结论：①DM患者与健康人群相比ET-1水平升高，NO水平降低，且与病情严重程度相关。证明DM和DN患者有着血管内皮功能障碍。②在DM时出现VEGF和TSP-1表达水平异常，且与ET-1/NO失衡相关，血管内皮功能障碍调节着VEGF和TSP-1的表达。③VEGF和TSP-1参与了DN的进展；④阻止血管内皮功能障碍，调节VEGF和TSP-1表达及其比例失调，可能是延缓DM进展到DN及改善DN预后的治疗靶点。关键词：内皮素-1论文一氧化氮论文血管内皮生长因子论文血小板反应蛋白-1论文糖尿病肾病论文血管内皮功能障碍论文
摘要4-7
ABSTRACT7-11
前言11
材料与策略11-18
结果18-20
附图20-26
附表26-28
讨论28-30
结论30-31