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摘要：目的：世界人口中有20亿感染过乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）。人体被HBV感染后可出现不同的结局，一部分人能够利用自身免疫系统清除HBV，另一部分人却最终进展为慢性乙型病毒性肝炎（乙肝）， HBV持续性感染亦会增加肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的发病率。探讨表明影响HBV感染及其结局的因素包括宿主的遗传因素、环境因素以及病毒因素。遗传流行病学探讨认为人群中的遗传变异是影响乙肝病毒易感性的重要因素之一。本探讨选择白介素28A基因（interleukin28A，IL28A，IFN-λ2）、白介素28B基因（interleukin28B，IL28B，IFN-λ3）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4基因（p21_activated kinases4，P4）、铁锌紫色酸性磷酸酶样蛋白基因（iron/zinc purple acid phosphatase-pke protein，PAPL）、白介素10受体β基因（interleukin10receptor，beta，IL10RB）、白介素28受体α基因（interleukin28receptor，alpha，IL28RA）、DEPDC5基因（DEP domaincontaining5）为候选基因，浅析宿主遗传因素与中国汉族人群HBV感染及其结局的相关性。选择吸烟、饮酒为环境危险因素，浅析环境因素与中国汉族人群HBV感染及其结局的相关性，以及基因与环境之间交互作用对HBV感染及其结局的影响。策略：1候选基因选择。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因的相关文献，Hapmap用来在中国汉族人群选择待探讨基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphis，SNPs）位点，Haploview软件排除呈高度连锁不平衡（pnkage disequipbrium，LD）的位点。2样本收集。采取病例对照的探讨策略，在中国北方汉族人群中选择健康人507例，HBV自限性感染者350例，HBV慢性感染者792例（无肝癌的HBV慢性感染者484例，HBV相关性肝细胞癌患者308例）。同时调查探讨对象的基线资料、发病情况、检查结果。3基因分型。血液基因组DNA提取试剂盒以抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Fpght Mass Spectrometry， MALDI-TOFMS）的实验平台对候选基因： IL28B-rs8099917（TT、 CT、 CC），IL28A-rs12980602（TT、 CT、 CC）， P4-rs9676717（TT、 CT、CC），PAPL-rs423058（CC、AC、AA），IL28RA-rs10903034（CC、TC、TT），IL10RB-rs2834167（GG、AG、AA），DEPDC5-rs1012068（AA、CA、CC）进行分型检测。4统计学处理。采取SPSS16.0进行数据处理和浅析。计量资料两两比较用独立样本的t检验，单因素计数资料比较采取卡方检验，以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95%confidence intervals，95%CI），多因子降维法（MultifactorDimensionapty Reduetion，MDR）做基因-基因，基因-环境交互作用的评估。以P0.05为有统计学作用，统计检验均为双侧。结果：1选择的7个位点等位基因频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P0.05），说明探讨样本具有群体代表性。2HBV易感性危险因素的探讨结果以健康人为对照，HBV慢性感染者作为病例进行病例对照探讨，结果表明：吸烟、饮酒、PAPL-rs423058A和HBV易感性有关。吸烟的人感染HBV的风险是不吸烟者的1.676（1.251，2.243）倍，饮酒的人感染HBV的风险是不饮酒者的1.472（1.110，1.951）倍。携带rs423058CA、rs423058AA、rs423058CA+AA基因型的个体感染HBV的风险低于携带rs423058CC基因型个体其危险度分别为0.695（0.546，0.884）、0.577（0.386，0.863）、0.672（0.534，0.847）。rs9676717、rs1012068、rs423058、rs2834167组成的4因子模型是和HBV易感性相关的最佳基因-基因交互模型，41种交互组合的“高危”人群感染HBV的风险是“低危”人群的1.774（1.269，2.812）倍。吸烟饮酒组成的2因子模型是和HBV易感性相关的最佳基因-环境交互模型，有烟酒习惯的“高危”人群感染HBV的风险是无烟酒史的人、只吸烟及只饮酒的人组合的“低危”人群的2.225（1.483，3.338）倍。PAPL-rs423058、吸烟、饮酒在致HBV感染上冗余相关。3影响HBV感染结局的危险因素探讨结果3.1影响机体清除HBV能力的危险因素探讨结果以HBV自限性感染者为对照，HBV慢性感染者为病例进行病例对照探讨，结果表明：吸烟、饮酒、IL10RB-rs2834167A和机体清除HBV能力有关。不吸烟的个体自体清除HBV的能力是吸烟者的1.656（1.104，2.484）倍，不饮酒的个体自体清除HBV的能力是饮酒者的1.554（1.052，2.294）倍。携带rs2834167AA基因型的个体感染HBV后进展成慢性感染者的风险低于携带rs2834167GA+GG基因型的个体（OR=0.661，95%CI=0.476-0.919）。基因-环境最佳互作模型是由吸烟、饮酒组成的冗余相关模型，无烟酒史的人、只吸烟及只饮酒的人组合的“低危”人群清除HBV能力是有烟酒习惯的“高危”人群的2.164（1.635，2.540）倍。IL10RB-rs2834167和吸烟饮酒在机体清除HBV上有微弱协同作用。3.2导致HBV相关性肝细胞癌发生的危险因素探讨结果以无肝癌的HBV慢性感染者为对照，HBV相关性肝细胞癌患者为病例进行病例对照探讨，结果表明：性别、年龄、饮酒、吸烟、DEPDC5-rs1012068C和HBV相关性肝癌有关。男性感染HBV后进展为肝癌的风险是女性的2.357（1.569，3.540）倍。感染HBV后年龄每增加20岁患肝癌的风险相应增加3.574（2.746，4.653）倍。吸烟的个体感染HBV后进展为肝癌的风险是不吸烟的1.681（1.146，2.464）倍，饮酒的个体感染HBV后进展为肝癌的风险是不饮酒的1.939（1.350，2.785）倍。携带rs1012068CA、rs1012068CC、rs1012068CA+CC基因型的个体感染HBV后进展成肝癌的风险分别是携带rs1012068AA基因型的1.531（1.088，2.154）、2.515（1.392，4.544）、1.678（1.216，2.315）倍，携带rs1012068CC基因型的个体感染HBV后进展成肝癌的风险是携带rs1012068CA+AA基因型的2.114（1.191，3.751）倍。 rs9676717、rs1012068组成的协同作用模型是和HBV相关性肝癌有关的最佳基因-基因交互模型，由rs1012068CA,CCrs9676717及rs9676717CCrs1012068组合的“高危”人群感染HBV后进展为肝癌的风险是由rs1012068AArs9676717TT,CT组合的“低危”人群的2.844（2.335，3.548）倍。rs9676717、rs1012068和吸烟组成的冗余相关模型是和HBV相关性肝癌有关的最佳基因-环境交互模型，其交互组合的“高危”人群感染HBV后进展为肝癌的风险是“低危”人群的3.904（3.178，4.621）倍。结论：1PAPL-rs423058A是HBV感染的保护性碱基。 rs9676717、rs1012068、 rs423058、 rs2834167交互作用和HBV易感性相关，rs423058和吸烟饮酒在致HBV感染上冗余相关。2携带IL10RB-rs2834167A的个体感染HBV后较携带野生型碱基G的个体更容易清除病毒。rs2834167和吸烟饮酒在影响机体清除HBV能力上有微弱协同作用。3DEPDC5-rs1012068C是HBV相关性肝细胞癌的危险因素。rs9676717、rs1012068协同交互作用和HBV相关性肝癌易感性有关，二者及吸烟的冗余相关作用和HBV相关性肝癌易感性有关。关键词：乙型肝炎病毒论文单核苷酸多态性论文交互作用论文IFN-λs论文PAPL论文IL28RA论文IL10RB论文DEPDC5论文
摘要4-8
ABSTRACT8-13
英文缩写13-14
前言14
材料与策略14-25
结果25-32
附图32-38
附表38-49
讨论49-57
结论57