摘要：随着生活水平提升和生活方式的转变,高血压的发病率呈逐年上升的走势,在65岁以上的老年患者中,高血压导致脑卒中、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、左心肥厚、终末期肾病和痴呆的危险性显著增加。老年性高血压主要以血管顺应性下降作为左室后负荷的主要成份,应采取以改善动脉血管顺应性为主的降压措施。目前,临床所用的降压药物一般都是以扩血管和降低外周阻力等为主,很少有增强血管顺应性,特别是大动脉顺应性的作用。以中药天麻中提取的有效成分天麻素具有镇惊、抗癫痫、镇静、安眠作用,临床探讨观察还具有降血压和降低外周阻力等作用,本论新性提出了天麻素缓释骨架片,通过日服2次口服给药达到预防和治疗老年性高血压的目的。缓释骨架片作为能够缓释药物的剂型已被广泛探讨,这种剂型通过其特殊骨架材料—羟丙甲纤维素(HPMC)吸水膨胀形成具有一定粘稠度的凝胶层,制约药物释放达到缓释的目的,该骨架材料最终完全溶解于水,释放全部药物,对人体无毒无害,已经被FDA批准为药用辅料。由此,将药物制成亲水凝胶骨架片,缓慢释放药物,减少用药次数,血药浓度平稳,无“峰谷”现象；药物与胃肠粘膜接触的浓度小,故可减少某些药物对胃肠道的刺激性,以而防止或减轻恶心、呕吐等副作用；利用不同的骨架材料或采取不同的工艺制成的骨架制剂,可以不同的释药机制提升生物利用度,以而提升疗效,提升病人的顺应性和用药水平。本课题以天麻素为模型药物,以HPMC为主要骨架材料,采取湿法制粒压片法制备一天给药两次的天麻素亲水凝胶骨架片,探讨内容主要包括浅析策略的建立与理化性质探讨、天麻素缓释片处方设计和工艺探讨、释药机理探讨、质量标准与稳定性探讨。1.浅析策略的建立与理化性质探讨考察了天麻素在水、0.1mol/L的盐酸和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度,建立了天麻素缓释片质量评价的主要指标及测定策略,结果表明,天麻素在上面陈述的溶媒中的溶解度分别为312mg/ml/415mg/ml、351mg/ml,平衡溶解度均大于0.1g/ml。，通过策略学考察,建立了紫外分光光度法测定天麻素缓释片的含量,Hplc法测定有关物质；模拟消化道的环境,选择0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲溶液为释放介质,建立了体外释药度的测定策略,为天麻素缓释片处方和工艺优化提供依据。2.天麻素缓释片的处方设计、工艺优化针对天麻素在不同溶媒中的溶解和缓释片临床运用的要求,采取湿法制粒压片制备天麻素骨架缓释片,以体外释放百分率为评价指标,通过单因素考察和正交试验优化确定最佳处方和制备工艺；通过重复试验验证处方组成的可行性和制备工艺的稳定性。结果表明,天麻素缓释片的释放速率随处方中HPMC含量的增加而减慢；随HPMC的黏度增大而减慢；在骨架材料中添加疏水性高分子材料EC作为阻滞剂时,天麻素缓释片的体外释放速率减慢,疏水材料的量越大,阻滞释放的效果越好；制粒用粘合剂、制粒策略、片重、压片压力等工艺条件对天麻素缓释片的释放速率也有显著影响；而释放介质、转速对天麻素缓释片的释放速率没有显著影响。采取HPMC和EC等混合型骨架材料研制的日服两次的天麻素缓释片,体外释药曲线具有显著的缓释作用,符合Higuchi方程。通过3批中试样品的实验结果证明,该法操作简便,条件温和可控,制备工艺稳定,重现性良好,是一种可以广泛运用且适合大生产的制备策略。3.天麻素缓释片体外释药机理、质量标准及稳定性探讨在单因素考察的基础上,采取正交试验设计优化的处方和工艺制备的日服两次的天麻素缓释片,体外释药结果表明有显著的缓释作用,采取Higuchi、零级、一级方程和Ritger-Peppas指数模型对释药曲线进行拟合,结果表明天麻素缓释片的释药曲线符合Higuchi方程。方程拟合结果与体外释药结果皆说明,天麻素缓释片体外释药是药物的自身扩散与亲水凝胶骨架溶蚀的协同作用。通过3批中试样品的体外释放度试验,认证处方组成合理,制备工艺稳定。初步稳定性探讨结果表明,天麻素缓释片对光稳定,在高湿条件下有显著吸湿性,10天片剂增重7.83%,含量下降4.39%,在高温条件下,有关物质增加,说明本品对湿、热不稳定,需密封于干燥阴凉处保存；6个月加速试验和12个月室温留样考察结果表明,天麻素缓释片质量稳定,暂定有效期为两年。关键词：天麻素论文羟丙纤维素论文缓释片论文正交试验论文释放机理论文
中文摘要11-14
ABSTRACT14-17
符号说明17-18
前言18-25
第一章 浅析策略的建立与理化性质探讨25-44
1 实验材料25
1.1 仪器25
1.2 药品与试剂25
2 策略与结果25-41
2.1 紫外分光光度法的建立26-32
2.1.1 紫外吸收波长的选择26
2.1.2 辅料对含量测定的影响26
2.1.3 标准曲线的制备26-27
2.1.4 精密度试验27
2.1.5 溶液的稳定性试验27-31
2.1.6 回收率试验31-32
2.2 天麻素在各种介质中平衡溶解度的测定32-36
2.2.1 测定介质的配制32
2.2.2 测定策略32-36
2.2.3 测定结果36
2.3 天麻素缓释片释放度测定与相似性评价策略36-37
2.3.1 释放度测定策略36-37
2.3.2 释放曲线相似性计算37
2.4 天麻素缓释片含量测定策略37
2.5 有关物质测定策略的建立37-41
2.5.1 色谱条件与系统适应性37
2.5.2 专属性试验37-39
2.5.3 最低检测限的测定39
2.5.4 标准曲线的制备39-40
2.5.5 重复性试验40-41
2.5.6 溶液稳定性试验41
2.5.7 有关物质测定策略41
3 讨论41-43
4 小结43-44
第二章 天麻素缓释片处方与工艺优化44-67
1 实验材料44-45
1.1 仪器44
1.2 实验材料44-45
2 策略与结果45-65
2.1 天麻素缓释片的制备45-46
2.1.1 基本处方45
2.1.2 制备策略45-46
2.2 单因素考察46-53
2.2.1 骨架材料HPMC粘度的选择46-48
2.2.2 HPMC用量的影响48-49
2.2.3 阻滞剂种类的影响49-51
2.2.4 阻滞剂用量的影响51-52
2.2.5 润湿剂的影响52-53
2.3 正交试验设计优化处方组成及用量53-55
2.4 工艺因素考察55-60
2.4.1 EC加入方式的选择55-56
2.4.2 片子形状的影响56-57
2.4.3 压片压力的影响57-59
2.4.4. 制备策略的影响59-60
2.5 最佳处方工艺60-61
2.5.1 处方(按1000片投料量计算)60
2.5.2 制备策略60-61
2.5.3 工艺流程61
2.6 释放条件的选择61-63
2.6.1 释放介质对天麻素缓释片释放度的影响61-62
2.6.2 转速的影响62-63
2.7 天麻素缓释片的制备及重现性与均一性考察63-65
3 讨论65-66
4 小结66-67
第三章 天麻素缓释片释药机理与初步稳定性考察67-83
1 实验材料67
1.1 仪器67
1.2 药品与试剂67
2 策略与结果67-80
2.1 天麻素缓释片体外释药性探讨67-73
2.1.1 天麻素缓释片体外释放度测定67-69
2.1.2 释药模型的拟合69-70
2.1.3 释药机理浅析70-73
2.2 天麻素缓释片质量标准探讨73-76
2.2.1 性状73
2.2.2 鉴别73-75
2.2.3 有关物质检查75
2.2.4 释放度测定75
2.2.5 含量测定75-76
2.3 天麻素缓释片稳定性探讨76-80
2.3.1 天麻素缓释片稳定性考察项目76
2.3.2 测定策略76-77
2.3.3 影响因素试验77-78
2.3.4 加速试验78-79
2.3.5 室温留样考察79-80
3 讨论80-83
全文总结与展望83-84
有着的不足与展望84-85
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